中國證券報(bào)

張曉琪

無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測近期被推至風(fēng)口浪尖。一些患兒家長質(zhì)疑：為什么檢測結(jié)果顯示低風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果生下唐氏寶寶。風(fēng)波發(fā)酵至今，質(zhì)疑的焦點(diǎn)主要集中在產(chǎn)檢醫(yī)院是否具有相關(guān)資質(zhì)、醫(yī)生是否充分履行告知義務(wù)，以及檢測過程中是否存在疏漏。

目前，國內(nèi)基因測序公司高度依賴NIPT(無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù))作為擴(kuò)張方向。如果該技術(shù)準(zhǔn)確性遭受質(zhì)疑，對整個(gè)行業(yè)打擊很大。

質(zhì)疑之聲不斷

王敏(化名)是“無創(chuàng)假陰”QQ群活躍分子之一。2016年5月13日，王敏生下一名女嬰，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小孩面容特殊，建議進(jìn)行染色體檢測。后經(jīng)云南省第一人民醫(yī)院確診，為18號染色體長臂缺失。

王敏于2016年2月16日做的無創(chuàng)產(chǎn)篩。根據(jù)報(bào)告單，檢測機(jī)構(gòu)為廣州金域醫(yī)學(xué)(23.420,0.44,1.91%)檢驗(yàn)中心(簡稱“金域檢驗(yàn)”)，送檢單位為臨滄市人民醫(yī)院。王敏告訴記者，報(bào)告出來后，后續(xù)的B超檢查發(fā)現(xiàn)胎兒偏小、腿短，但由于無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測的“低風(fēng)險(xiǎn)”結(jié)論，醫(yī)生讓其繼續(xù)觀察，并未建議羊水穿刺等進(jìn)一步的檢查。

王敏曾多次找臨滄市人民醫(yī)院交涉，但對方回復(fù)認(rèn)為，無創(chuàng)DNA檢測只針對13、18和21號染色體三倍體情況進(jìn)行檢測，染色體長臂缺失并不在檢測范圍，因此不承擔(dān)責(zé)任。不過，王敏又提出，金域檢驗(yàn)和臨滄市人民醫(yī)院均不在無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測的試點(diǎn)機(jī)構(gòu)名單中。依據(jù)是國家衛(wèi)計(jì)委于2014年12月22日公布了第一批高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位名單，納入“產(chǎn)前篩查與診斷專業(yè)”的基因檢測公司共有9家單位，其中沒有金域檢驗(yàn)。2015年1月15日，國家衛(wèi)計(jì)委婦幼司發(fā)布了第一批可以開展NIPT的產(chǎn)前診斷試點(diǎn)單位，全國31個(gè)省市地區(qū)共有109家機(jī)構(gòu)入選。在這批名單中，云南省入選機(jī)構(gòu)并無臨滄市人民醫(yī)院。

“關(guān)鍵是應(yīng)用沒有按照規(guī)范。”王敏對中國證券報(bào)記者表示，一方面金域檢驗(yàn)不在試點(diǎn)名單內(nèi)，應(yīng)屬違規(guī)開展無創(chuàng)產(chǎn)篩檢測;另一方面，由于臨滄市人民醫(yī)院不在產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)試點(diǎn)范圍內(nèi)，醫(yī)生缺乏相關(guān)培訓(xùn)，致使盲目相信無創(chuàng)產(chǎn)篩技術(shù)，令胎兒錯(cuò)失進(jìn)一步檢查的機(jī)會。

對于王敏提及的相關(guān)問題，中國證券報(bào)記者聯(lián)系了廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司和云南省臨滄市人民醫(yī)院，但截至發(fā)稿時(shí)未得到回復(fù)。

王敏提供給中國證券報(bào)記者一份文件，2018年3月26日金域檢驗(yàn)回復(fù)廣州市海珠區(qū)衛(wèi)生計(jì)生局的《情況說明》。就“廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心是否具有開展無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測項(xiàng)目資格”的問題，公司表示，2015年1月，衛(wèi)計(jì)委婦幼司以便函方式發(fā)出《關(guān)于產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作的通知》指出，試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)“可”(不是“應(yīng)當(dāng)”，帶有建議性質(zhì))擇優(yōu)與承擔(dān)高通量基因測序檢驗(yàn)試點(diǎn)任務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)(試點(diǎn)檢驗(yàn)所)建立合作關(guān)系。據(jù)此，對于非試點(diǎn)檢驗(yàn)所，強(qiáng)制性要求以《關(guān)于調(diào)整基因芯片診斷技術(shù)管理類別的通知》為準(zhǔn)，通過省級衛(wèi)生行政部門組織的臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室技術(shù)審核而開展相關(guān)項(xiàng)目并未違反監(jiān)管規(guī)定。

金域檢驗(yàn)認(rèn)為，2015年6月發(fā)布的《國家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》中，基因芯片診斷技術(shù)已不屬于《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)》，實(shí)際上放開了試點(diǎn)范圍的限制。在隨后的2016年10月，國家衛(wèi)計(jì)委辦公廳發(fā)布《關(guān)于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩査與診斷工作的通知》，進(jìn)一步廢止涉及產(chǎn)前篩查與診斷專業(yè)試點(diǎn)機(jī)構(gòu)的有關(guān)規(guī)定。因此，廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心具有開展無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測項(xiàng)目的合法資格。

根據(jù)金域檢驗(yàn)的解釋，王敏在做這項(xiàng)檢測時(shí)試點(diǎn)范圍限制實(shí)際已經(jīng)放開，也就不存在違規(guī)之說。2018年6月，云南省衛(wèi)計(jì)委在接到王敏的投訴后，調(diào)查確認(rèn)臨滄市人民醫(yī)院和昆明金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司(由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司100%控股)均不在國家公布的試點(diǎn)名單中，已經(jīng)構(gòu)成違規(guī)，已責(zé)成臨滄市衛(wèi)計(jì)委、昆明市衛(wèi)計(jì)委分別對其依法進(jìn)行處理。王敏表示，就臨滄市人民醫(yī)院違規(guī)開展無創(chuàng)產(chǎn)前診斷及提供不當(dāng)診斷意見已向法院起訴，目前還未有結(jié)果。

除質(zhì)疑檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的合法資格外，一些患兒家屬認(rèn)為，在選擇無創(chuàng)產(chǎn)前篩查時(shí)，并未得到充分的風(fēng)險(xiǎn)提示。

陳明的妻子琳琳(化名)懷孕17周左右時(shí)，傳統(tǒng)唐篩顯示21三體高風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)生的建議下，于2017年12月2日通過廣州達(dá)安進(jìn)行無創(chuàng)DNA檢查，檢測報(bào)告顯示，胎兒21-三體、18-三體、13-三體均為低風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)月后，琳琳進(jìn)行B超檢查，結(jié)果顯示胎兒眉骨未見明顯顯示，建議到上級醫(yī)院產(chǎn)前診斷。2018年1月29日，琳琳再度進(jìn)行超聲波檢查，提示嬰兒眉骨發(fā)育不良。而這正是很多唐氏寶寶的特征之一。“醫(yī)生說如果報(bào)告沒問題，小孩子理論上沒問題，所以沒建議做羊水穿刺。”陳明告訴記者。

4月14日，琳琳產(chǎn)下一名男嬰，因面容特殊被建議再去做一次基因檢測。隨后，達(dá)安基因(16.440,-0.13,-0.78%)出具的檢驗(yàn)報(bào)告顯示孩子21號染色體異常，為唐氏綜合癥。

“我不認(rèn)為這種情況純粹是意外。醫(yī)生都沒給解釋無創(chuàng)檢測內(nèi)容以及存在漏檢的可能，只是讓我們簽名。”陳明告訴記者。

記者針對“無創(chuàng)假陰”人群進(jìn)行了小范圍的調(diào)查問卷，共回收17份有效問卷。對于“醫(yī)生是否有告知無創(chuàng)產(chǎn)篩可檢測內(nèi)容以及結(jié)果不是100%準(zhǔn)確”一項(xiàng)，53%選擇“并未告知可檢測內(nèi)容和結(jié)果不是100%準(zhǔn)確”，35%選擇“沒有告知可檢測內(nèi)容，但告知結(jié)果不是100%準(zhǔn)確”。

不過，在陳明等多位家長展示的檢測單上，均列出了無創(chuàng)產(chǎn)篩檢測范圍、適宜人群、存在漏檢可能等風(fēng)險(xiǎn)提示。對于是否留意這些風(fēng)險(xiǎn)提示，41%受訪者表示“完全沒留意”，近30%表示“看了提示內(nèi)容，但看不懂”，醫(yī)生讓簽就簽了。

“無創(chuàng)產(chǎn)篩知情同意書上的風(fēng)險(xiǎn)提示，是對技術(shù)局限性和適用范圍的一個(gè)全面詮釋。如果各家醫(yī)院能夠逐一解釋給孕婦，或孕婦和家屬主動了解清楚，不太可能出現(xiàn)大家對技術(shù)局限性了解不夠，或盲目認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)萬能的情況。”貝瑞基因(42.430,1.13,2.74%)CEO周代星告訴中國證券報(bào)記者。

為何檢測不準(zhǔn)

與檢測機(jī)構(gòu)資質(zhì)以及風(fēng)險(xiǎn)提示相比，家長們更擔(dān)心的是這一技術(shù)的準(zhǔn)確性，以及因檢測機(jī)構(gòu)的疏忽而可能導(dǎo)致的錯(cuò)檢。

香港中文大學(xué)教授盧煜明被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)發(fā)明人，其于1997年發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有胎兒的DNA，并開創(chuàng)NIPT檢測技術(shù)，隨后把這一技術(shù)授權(quán)給Illumina、Sequenom、Xcelom等檢測機(jī)構(gòu)。盧煜明接受中國證券報(bào)記者專訪時(shí)指出，在無創(chuàng)產(chǎn)篩過程中，最重要的是確認(rèn)孕婦血漿內(nèi)有多少胎兒的DNA。出現(xiàn)假陰性的重要因素之一是母親血漿樣本中胎兒的DNA不足。最穩(wěn)健的無創(chuàng)檢測，應(yīng)先檢測血漿樣本中胎兒DNA的濃度，這個(gè)濃度一般至少要達(dá)4%。

“檢測胎兒DNA濃度技術(shù)要求很高。如果要把成本、價(jià)格降下來，有些檢測可能不會測量這個(gè)濃度。”盧煜明表示，檢測胎兒DNA濃度難點(diǎn)在于如何區(qū)分血漿中孕婦和胎兒DNA。如果胎兒為男性，只需量度男性Y染色體的濃度;如果胎兒是女性，流程比較復(fù)雜。其中一個(gè)方法是量度DNA的長度。一般來說，胎兒DNA長度會稍短于孕婦DNA，可以通過度量胎兒DNA長度進(jìn)行比較。但是，量度染色體長度所需的DNA排序工作是單純確認(rèn)染色體種類的兩倍。

“一些實(shí)驗(yàn)室可能不會量度這個(gè)濃度，因?yàn)闀黾与y度。”盧煜明表示，“如果濃度值低于4%，這個(gè)檢測無效。”

記者就此事向華大基因(75.410,0.40,0.53%)、貝瑞基因、達(dá)安基因、金域醫(yī)學(xué)求證。華大基因回復(fù)稱，通常而言，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測會對胎兒DNA濃度進(jìn)行測定。如孕婦體內(nèi)提取的血漿中胎兒DNA濃度未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，會要求重新抽血處理。若多次均無法達(dá)到要求的濃度，則建議其他途徑進(jìn)行診斷。

“檢測胎兒DNA濃度是一個(gè)自主性的行為。衛(wèi)計(jì)委在文件中沒有直接對胎兒DNA的濃度進(jìn)行相關(guān)規(guī)定。”貝瑞基因CEO周代星告訴記者，公司在實(shí)際操作中會對濃度進(jìn)行檢測。

他指出，目前精確檢測胎兒DNA濃度兩種主流方式是長度檢測和點(diǎn)突變檢測。如果采用長度檢測方法，需要檢測DNA雙端，測序成本會大大提高。如果用點(diǎn)突變檢測，需要用大量濃度數(shù)據(jù)訓(xùn)練軟件，并經(jīng)過大量運(yùn)算最終確定算法，在臨床實(shí)際操作中具有一定門檻。但總體來說，國內(nèi)主流機(jī)構(gòu)基本具備檢測DNA濃度的技術(shù)能力。

金域醫(yī)學(xué)截至發(fā)稿前并未答復(fù)，達(dá)安基因表示目前處于中報(bào)披露期不太方便。中報(bào)披露后再與記者聯(lián)系。

如果沒有做濃度檢測，抽取樣品中血漿濃度低于4%的可能性有多高?盧煜明指出，懷孕周數(shù)越長，胎兒DNA濃度越高。如果是在懷孕第十周以后抽取血液樣本，大概有99%的孕婦其血液中胎兒DNA濃度超過4%，1%的孕婦低于4%。

衛(wèi)計(jì)委下發(fā)的《孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》中明確要求，孕婦外周血胎兒游離DNA檢測適應(yīng)孕周為12+0~22+6周。記者拿到的華大基因、金域檢驗(yàn)的檢測單均列明，檢測可在孕12周開始進(jìn)行。如果孕周推測不準(zhǔn)，或孕周過小，可能影響檢測結(jié)果準(zhǔn)確性。廣州達(dá)安檢測單則明確備注道，該方法不適宜檢測孕周小于12+0的孕婦。

周代星認(rèn)為，生物學(xué)的原因?qū)夹g(shù)造成了一定限制，這并非是一個(gè)完美技術(shù)。“NIPT從母親的血漿里檢測胎兒DNA，這部分DNA大都是由胎盤釋放的，有極小的概率會與胎兒自身DNA不符。這都可能導(dǎo)致假陰性和假陽性的發(fā)生。”

盧煜明則指出，假陽性發(fā)生的一個(gè)重要原因就是胎盤釋放的染色體與胎兒染色體不同。比如，出現(xiàn)胎盤嵌入體，一個(gè)人體內(nèi)有超過一種模式的染色體，可能胎盤里的染色體不正常，但胎兒其他部位的染色體正常。由于NIPT是研究胎盤中的DNA，所以檢測可能呈現(xiàn)假陽性。

NIPT檢測方法可能導(dǎo)致假陽性的出現(xiàn)。“NIPT過程是取孕婦的血漿做DNA排序，做完之后計(jì)算孕婦血液中不同染色體的比例。如果胎兒患有唐氏綜合癥，21號染色體多出一條，染色體比例會高于正常范圍。發(fā)明這項(xiàng)技術(shù)時(shí)，我們根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法設(shè)定這個(gè)范圍。但實(shí)際上，不排除極少數(shù)個(gè)體染色體比例在正常范圍之外，但并未出現(xiàn)染色體數(shù)量異常。”盧煜明告訴中國證券報(bào)記者。此外，母親一些身體狀況，比如罹患癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及接受過器官移植等，也可能導(dǎo)致產(chǎn)生假陽性或假陰性。

在“無創(chuàng)假陰”的家長看來，相比假陽性，假陰性的后果更嚴(yán)重。因?yàn)榧訇栃钥梢砸鹬匾?，從而通過羊水穿刺、臍血穿刺等進(jìn)一步確認(rèn)。但是，如果是假陰性則可能導(dǎo)致疏忽后續(xù)檢查，最后生下染色體異常的寶寶。

“目前來看，胎盤嵌合也是導(dǎo)致無創(chuàng)假陰的一個(gè)主要因素。”周代星說，一小部分胎兒是從雙胞胎起源，發(fā)育過程中只存留下另一個(gè)胎兒。如果這對雙胞胎有一個(gè)患有唐氏綜合征，另一個(gè)正常，則胎盤上有可能嵌合兩類細(xì)胞。有一種很罕見的情況是最后存留的是唐氏綜合征胎兒，但胎盤上大部分是消逝的正常胎兒的細(xì)胞。這種罕見的情況可能導(dǎo)致假陰性。

盧煜明認(rèn)為，如果樣本統(tǒng)計(jì)項(xiàng)不具有代表性也可能導(dǎo)致假陰性的出現(xiàn)。國內(nèi)做NIPT主要方式是進(jìn)行隨機(jī)的全基因圖譜排序。“這不是說把所有染色體的DNA圖譜都做出來，而是從樣本中抽取一部分血漿去做，從血漿中再抽取部分DNA片段進(jìn)行排序，”盧煜明指出，如果抽取DNA代表性不足則可能檢測呈現(xiàn)假陰性。

盧煜明強(qiáng)調(diào)，從技術(shù)原理上看，NIPT技術(shù)出現(xiàn)“漏檢”的概率很小。以唐氏綜合征為例，NIPT篩查準(zhǔn)確率大概為99.3%-99.5%。這個(gè)準(zhǔn)確性主要指靈敏度和特異性兩個(gè)指標(biāo)。其中，靈敏約為99.3%，特異性約為99.9%。周代星透露，2017年底產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)完成的100多萬例臨床病例的回訪數(shù)據(jù)表明，篩查唐氏綜合征方面，貝瑞基因NIPT技術(shù)的靈敏度達(dá)99.51%，特異性達(dá)99.97%。華大基因方面，2017年年報(bào)顯示，截至報(bào)告期末公司生育產(chǎn)品臨床檢測累積服務(wù)近500萬人，已完成超過280萬例無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，檢出率和特異性均大于99%。

信任危機(jī)發(fā)酵

雖然華大基因多次對相關(guān)案例和技術(shù)進(jìn)行了澄清，但從二級市場表現(xiàn)看來收效甚微，且波及到多家A股基因測序公司。

在媒體報(bào)道“無創(chuàng)假陰”事件后，7月16日、17日華大基因兩個(gè)交易日跌停，市值縮水70多億元。為提升投資者信心，7月17日、19日和23日，華大基因接連三次發(fā)布管理層、股東增持公告，增持金額累計(jì)不低于1.9億元。

貝瑞基因同樣未能幸免。華大風(fēng)波后兩個(gè)交易日，公司連續(xù)拉出兩條陰線，跌幅達(dá)5%。此后股價(jià)一路萎靡。

信任危機(jī)在不斷發(fā)酵，越來越多孕婦開始質(zhì)疑技術(shù)本身。半個(gè)多月來，除“受害者”外，不少傳統(tǒng)唐篩呈現(xiàn)高危的孕婦涌入“無創(chuàng)假陰”群。能否相信無創(chuàng)產(chǎn)篩、是否需要做羊水穿刺進(jìn)一步確認(rèn)，成為普遍的焦慮和疑惑。

“目前，國內(nèi)基因測序公司仍高度依賴NIPT作為擴(kuò)張方向，NIPT是其營收貢獻(xiàn)的主力。如果技術(shù)準(zhǔn)確性遭受質(zhì)疑，對整個(gè)行業(yè)而言都是巨大的打擊。”業(yè)內(nèi)人士告訴記者。

賽迪顧問發(fā)布的《2018中國基因測序產(chǎn)業(yè)演進(jìn)及投資價(jià)值研究》白皮書指出，2017年中國基因測序市場規(guī)模增長至72億元，無創(chuàng)產(chǎn)前篩查市場總規(guī)模占比超過55%，是基因測序市場份額最大的細(xì)分領(lǐng)域。報(bào)告同時(shí)預(yù)測，到2022年國內(nèi)基因測序市場規(guī)模將達(dá)到183億元。目前國內(nèi)每年出生的缺陷新生兒約90萬人，利用第二代測序技術(shù)開展無創(chuàng)產(chǎn)前篩查的市場前景巨大，達(dá)百億級。

一位私募機(jī)構(gòu)投資合伙人透露，目前華大基因、貝瑞基因、達(dá)安基因、安諾優(yōu)達(dá)四家企業(yè)占據(jù)無創(chuàng)產(chǎn)篩的市場份額超過90%。其中，華大基因和貝瑞基因市場影響力最大。

年報(bào)顯示，華大基因2017年生育健康板塊營收達(dá)11.36億元，增幅達(dá)22.28%。2016年、2017年生育健康板塊對營收貢獻(xiàn)比例均超過50%，2017年毛利率在各項(xiàng)業(yè)務(wù)排名第一，達(dá)67.77%。

貝瑞基因方面，2017年年報(bào)顯示，公司檢測服務(wù)和試劑銷售合計(jì)占總營收比例約為88%。其中，檢測服務(wù)收入約6.47億元，試劑銷售收入3.82億元。業(yè)內(nèi)人士透露，這兩項(xiàng)業(yè)務(wù)主要圍繞NIPT展開。

“基因測序行業(yè)發(fā)展這么多年，NIPT是目前最有效、最廣泛的落地產(chǎn)品。”該合伙人指出，檢測機(jī)構(gòu)實(shí)際上是將通用技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床方案。這個(gè)過程不存在太高的門檻和壁壘;測序產(chǎn)業(yè)的上中下游發(fā)展到比較成熟的階段，提供了較好的落地土壤。

“像華大基因這樣的基因測序企業(yè)，早期營收和利潤都比較微薄，NIPT這樣的可快速應(yīng)用產(chǎn)品一出現(xiàn)，自然會大力推廣。”該人士指出，NIPT目前市場普及率高，主要有兩方面原因：一是技術(shù)本身安全性較高，能夠減少有創(chuàng)診斷手段帶來的損傷;二是NIPT基本技術(shù)方法同質(zhì)化嚴(yán)重，未來成長主要看銷售渠道。這促使各家機(jī)構(gòu)積極與醫(yī)院展開合作。

“需要指出的是，無創(chuàng)產(chǎn)篩知識的普及率跟不上其在全國范圍鋪開的速度，”該合伙人表示，“有些醫(yī)院可能自己對這個(gè)技術(shù)理解還不到位，無法起到完整告知義務(wù)，或者疏忽告知，致使部分家長沒有認(rèn)識到這是一個(gè)篩查手段而非診斷手段。”

他認(rèn)為，基因測序下一個(gè)商業(yè)化爆發(fā)點(diǎn)在腫瘤篩查和診斷領(lǐng)域。目前，國內(nèi)已有多家基因測序企業(yè)開始布局腫瘤基因檢測，包括華大基因、貝瑞基因、安諾優(yōu)達(dá)等。腫瘤檢測需要突破的難題，一方面在于技術(shù)落地累積足夠的檢測病例數(shù)。這直接決定了企業(yè)測序數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的積累;另一方面打通整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)路線，包括與優(yōu)質(zhì)醫(yī)院和醫(yī)生建立合作關(guān)系、積累足夠樣本獲得政府認(rèn)證、市場推廣等。“腫瘤篩查和診斷市場空間巨大，但要短期達(dá)到無創(chuàng)產(chǎn)篩的商業(yè)化高度還比較困難。”

“無創(chuàng)產(chǎn)篩是基因測序領(lǐng)域第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，其發(fā)展好壞對腫瘤早篩和檢測具有很強(qiáng)的借鑒意義。”上述業(yè)內(nèi)人士稱。

無創(chuàng)產(chǎn)篩優(yōu)與劣

“就檢測染色體數(shù)量異常而言，NIPT是目前最好的選擇。”周代星強(qiáng)調(diào)，這是與羊水穿刺和傳統(tǒng)唐篩對比之后的結(jié)論。

周代星告訴記者，以唐氏綜合征為例，數(shù)據(jù)顯示，平均每700多個(gè)新生兒中會有一個(gè)患唐氏綜合征。目前中國每年大概有1700萬名新生兒，在不采取任何篩查和診斷措施的情況下，每年會有近2.5萬名唐氏綜合征嬰兒出生。

如果采用侵入性的產(chǎn)前診斷方法，包括絨毛穿刺、羊水穿刺、臍血穿刺等，最低的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)率為0.3%。他指出，如果1700多萬名孕婦均進(jìn)行侵入性的產(chǎn)前診斷，且百分之百被診斷出來，假定流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)率為0.3%，每年約有50000名小孩會流產(chǎn)。

另一種常用方式是傳統(tǒng)唐篩。周代星指出，傳統(tǒng)血清學(xué)唐篩檢測設(shè)定了5%的陽性率。即每一百個(gè)孕婦去檢查，5個(gè)人的檢測呈現(xiàn)陽性。但實(shí)際上每七百個(gè)胎兒中，只有一個(gè)會患有唐氏綜合征。

“也就是說，每個(gè)檢測呈陽性的孕婦有比較大的可能所懷胎兒是正常的，即PPV(陽性預(yù)測值)很低。我們從醫(yī)院了解的信息是，單純唐篩高危的孕婦去做羊水穿刺，一般只有1%左右是真正的陽性，”他指出，“加上羊水穿刺的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，相當(dāng)部分人被查出高危后，不會去做羊水穿刺。根據(jù)在各家醫(yī)院了解的情況，這個(gè)比例約為50%。”

周代星展示了其計(jì)算過程。目前傳統(tǒng)唐篩的靈敏度一般認(rèn)為是60%至65%。如果每年1700萬名孕婦都去做檢測，以65%的上限計(jì)算，同時(shí)唐篩高危人群僅有一半會繼續(xù)做羊水穿刺確診，則每年會查出8000多個(gè)唐氏小孩，漏掉超過1.6萬個(gè)小孩。

如果采用NIPT進(jìn)行篩查，“目前貝瑞基因的NIPT技術(shù)在篩查唐氏綜合征上，靈敏度達(dá)99.51%。以這個(gè)數(shù)值計(jì)算，假定所有的孕婦都去做NIPT檢查，僅122名唐氏兒被漏掉。因?yàn)镹IPT檢測母親的外周血，且NIPT的陽性預(yù)測值高達(dá)95%，且?guī)缀醪粫?dǎo)致流產(chǎn)。”

周代星表示，按照衛(wèi)計(jì)委的規(guī)定，在國內(nèi)開展NIPT檢測服務(wù)要以有資質(zhì)的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)為中心。產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)的工作主要包括三個(gè)方面，一是確定產(chǎn)前篩查與診斷方案，進(jìn)行檢測前咨詢;二是提出檢測申請和出具臨床報(bào)告。這需要其具備專業(yè)分析和診斷能力;三是后續(xù)咨詢、診斷與妊娠結(jié)局隨訪。“如果NIPT檢測結(jié)果呈現(xiàn)陽性，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)需盡快通知孕婦進(jìn)行后續(xù)咨詢及相應(yīng)產(chǎn)前診斷，進(jìn)一步確診胎兒是否存在異常。即便NIPT檢測結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)，仍然應(yīng)當(dāng)建議孕婦定期進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查。對于存在合作關(guān)系的產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)有義務(wù)對其進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)、人員培訓(xùn)和質(zhì)量控制。”

目前，內(nèi)地檢測機(jī)構(gòu)普遍為受檢者購買檢測醫(yī)療保險(xiǎn)，如果“漏檢”則予以賠付。盧煜明告訴記者，香港檢測機(jī)構(gòu)一般不會給受檢者購買相關(guān)檢測保險(xiǎn)。“對受檢測者的責(zé)任下放給保險(xiǎn)公司并不是解決方法。重要的是建立優(yōu)良的NIPT服務(wù)鏈，其中包括三大要素：第一，實(shí)驗(yàn)室要采用一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臏y試指標(biāo)，達(dá)標(biāo)后才發(fā)出報(bào)告。第二，醫(yī)生要明確給孕婦解釋NIPT可應(yīng)用的指定疾病，以及篩查不能百分之百準(zhǔn)確的事實(shí)。第三，醫(yī)生和孕婦們要明白NIPT只是產(chǎn)前檢查系統(tǒng)中的一環(huán)，而醫(yī)生會繼續(xù)用其他手段在懷孕期對胎兒作出持續(xù)觀察。”

“懷孕大概20周左右時(shí)，還可以通過超聲波檢查胎兒的生長情況。如果NIPT呈現(xiàn)假陰性，這個(gè)時(shí)候還有機(jī)會糾正。如果觀察到胎兒生長不正常，比如心臟或腦袋發(fā)育不正常，醫(yī)生應(yīng)該考慮是否可能存在一些染色體或者其他疾病。”盧煜明指出，臨床情況非常復(fù)雜，有些情況下醫(yī)生會基于專業(yè)判斷，認(rèn)為不需要進(jìn)一步做有創(chuàng)診斷項(xiàng)目，但需要把不同選擇的風(fēng)險(xiǎn)告訴孕婦。比如，無創(chuàng)可能漏檢，羊水穿刺雖有風(fēng)險(xiǎn)但準(zhǔn)確性更高。

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