【資料圖】

引言：

2022年5月，國家發(fā)改委發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》，提出“十四五”期間，要推動生物技術和信息技術融合，加快發(fā)展生物醫(yī)藥、生物育種、生物材料、生物能源等產(chǎn)業(yè)，做大做強生物經(jīng)濟。合成生物學以工程學思想高度整合了生物技術、基因工程、分子工程、系統(tǒng)生物學等多領域的技術和解決方案，已經(jīng)催生了諸多的新業(yè)態(tài)和巨大的市場機會。

本系列文章聚焦合成生物學的產(chǎn)業(yè)應用，上篇文章梳理了合成生物學創(chuàng)造生物體的底層邏輯與之在發(fā)酵工程領域的應用現(xiàn)狀，本文將繼續(xù)深入探究其在醫(yī)療、能源與農(nóng)業(yè)等產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新成果，并結合三類合成生物學企業(yè)的特點歸納產(chǎn)業(yè)投資邏輯。

合成生物學全方位優(yōu)化醫(yī)療產(chǎn)業(yè)

醫(yī)療產(chǎn)業(yè)發(fā)展高度依賴新技術的研發(fā)突破，其中，生物材料研究對生物相容性的要求較高，即需要使材料在進入生物組織后能夠在機體特地部位引起恰當?shù)姆磻?，兩者循環(huán)作用直至達到特定目標。對比合成生物學的底層邏輯可見，生物相容性是與之高度契合的重要研究主題。

合成生物學在醫(yī)療中的應用主要包含三個方面，分別是醫(yī)療預防、診斷和治療。

在醫(yī)療預防方面，合成生物學主要通過優(yōu)化疫苗或提供核酸疫苗發(fā)揮作用。

相較于滅活疫苗，減毒活疫苗的作用時間更長、免疫力更強，已經(jīng)成為部分傳染病最簡單有效的長效疫苗，但目前多數(shù)傳染病尚未研有成熟的低毒性疫苗。合成生物學的密碼子優(yōu)化技術能夠?qū)Σ《净蚪M進行負優(yōu)化，如通過大規(guī)模同義突變重設病毒基因組，在不了解病毒功能的前提下降低病毒毒性，快速生成減毒毒株。該項技術已經(jīng)在部分疫苗的I期臨床中得到應用，具體包括CodaVax-H1N（甲型H1N1流感的減活疫苗）、CodaVax-RSV（抗呼吸道合胞病毒活疫苗）、CDX-005（SARS-CoV-2減活疫苗）等。

除優(yōu)化減活疫苗外，合成生物學也是制造DNA和RNA疫苗的基礎。合成生物學能夠利用相關技術直接合成核酸分子，將編碼病毒成分的DNA或RNA通過疫苗引入人體細胞，進而實現(xiàn)與自然感染相同的病毒抗原誘導細胞免疫和體液免疫過程。此種疫苗制造方法具有設計速度快、生產(chǎn)過程簡單、可選擇靶點范圍廣的優(yōu)勢，能夠為疫苗的研發(fā)提供更大空間；同時，其免疫反應強，能夠提升疾病預防效果。

在醫(yī)療診斷方面，利用生物合成技術設計具有特定分子相互作用的生物組件，可以實現(xiàn)實時高效、高敏感性、高特異性的非侵入式檢測，其適用范圍涵蓋癌癥細胞、代謝產(chǎn)物、感染因子、毒素等，該種解決方案已在部分非傳染性癌癥、冠狀動脈疾病、傳染性疾?。ㄈ绨２├?、寨卡、結核病、瘧疾、艾滋病、新型冠狀肺炎等）以及其他診斷中（如血常規(guī)定量分析等）推進臨床前研究。

此種檢測方式的設計思路可以概括為構建感應器（Sensor）、處理器（Processor）和報告器（Reporter）。感應器負責感應體內(nèi)或體外環(huán)境的目標信號，處理器負責將感應器收集的信號根據(jù)醫(yī)學標準分類為臨床類型，最終由報告器將分析結果以易于檢驗的形式輸出。

除構建新結構外，合成生物學也可借由蛋白的定向改造技術，為現(xiàn)有的體外診斷方案提供性能更優(yōu)的原料（例如酶），推動診斷方案的改進；還可以構建出與人體器官相近的類器官，在藥物的篩選、臨床的伴隨診斷中起到重要作用。

治療階段是合成生物學最重要的醫(yī)學應用領域，利用生物合成技術生產(chǎn)的目標生物體能夠直接應用于細胞免疫治療、工程菌靶向治療等治療方式。

其中，細胞免疫療法是最能體現(xiàn)合成生物學技術先進應用的領域之一，其核心原理為利用生物合成技術改造細胞，以精準地控制細胞功能，為患者提供長期持續(xù)的疾病管理。極具代表性的Car-T療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法，本文簡稱“Car-T療法”）已經(jīng)在血液癌治療中取得了可觀成效，Car-T療法是在T細胞表面添加嵌合抗原受體，以增強與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合和T細胞激活能力。將嵌合抗原受體添加至不同的免疫細胞，則可分化出Car-NK、Car-M等多種衍生療法。

隨著合成生物學的進步，可以設計出更多的類似于嵌合抗原受體的標準化、模塊化的生物元器件，并排列組合出大量通過感受器接收特定分子信號并通過基因回路處理引發(fā)一系列下游反應的高度特異性細胞療法，提升療法的有效性和安全性，為各類療法的進一步發(fā)展提供無限可能性。

合成生物學通過系列改造創(chuàng)造特異性的細胞療法[1]

除改造細胞外，合成生物學還可以改造細菌和病毒，生成靶向腫瘤微環(huán)境的溶瘤細菌/病毒，起到載藥、募集免疫細胞殺傷癌細胞的作用。例如，經(jīng)過改造的具有表達腫瘤相關抗凋零抗原的減毒沙門氏菌CVD908ssb-TXSVN，能夠促進細胞毒性T細胞浸潤腫瘤，增強識別與殺傷腫瘤細胞的能力。

在臨床治療方面，由合成生物學支持發(fā)酵工程獲得的材料和藥物亦能夠發(fā)揮顯著作用，在胰島素、抗生素、激素、免疫抑制物等諸多臨床藥物的生產(chǎn)中，發(fā)酵法已實現(xiàn)對天然提取法或化學合成法的替代。

合成生物學產(chǎn)生的其他材料，如合成透明質(zhì)酸和人工眼角膜，以及研發(fā)需要的具備生理相容性的粘合劑、靶向遞送藥物的藥物載體等，均在臨床工作中扮演著重要角色。

隨著組織及以上級別合成生物學的發(fā)展，我們或可期待在臨床治療中實現(xiàn)更多跨越式的創(chuàng)新應用，例如通過紅細胞改造生產(chǎn)無抗原識別的“代血液”，以克服血型匹配困難并免除輸血反應危險；利用生物打印技術在固定框架中注入細胞形成人造組織乃至形成器官，以解決由衰老、疾病、事故或先天缺陷導致的組織或器官衰竭難題。

合成生物學為綠色能源、能源安全提供支撐

2022年8月18日，科技部等九部門聯(lián)合印發(fā)了《科技支撐碳達峰碳中和實施方案（2022—2030年）》，提出重點研究一批碳中和前沿和顛覆性技術，支持單位GDP二氧化碳排放量和能源消耗的下降。據(jù)世界自然基金會（WWF）預估，截至2030年，生物制造每年可減少二氧化碳排放10-25億噸，成為實現(xiàn)碳達峰、碳中和目標的重要方式之一。

合成生物學的生物制造過程兼具綠色環(huán)保與降本增效優(yōu)勢，現(xiàn)階段主要通過發(fā)酵工程將可再生生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為燃料，減少碳排放，創(chuàng)造出綠色能源新選擇，為解決存量燃油機械的環(huán)保問題提供方案，并基于其可再生性成為能源安全的新保障。

合成生物學在能源開發(fā)領域主要應用于燃料乙醇的生產(chǎn)。燃料乙醇的生產(chǎn)主要可以分為將淀粉發(fā)酵轉(zhuǎn)化為乙醇和將纖維素發(fā)酵轉(zhuǎn)化為乙醇（淀粉和纖維素均為葡萄糖連接成的多糖，連接方式不同）。淀粉多數(shù)來源于糧食作物，其發(fā)酵難度低，轉(zhuǎn)化技術已十分成熟，但存在與民爭糧的風險；使用纖維素轉(zhuǎn)化燃料乙醇則需大量消耗木屑、秸稈等木質(zhì)作物，雖然原料價優(yōu)易獲取，但其原始成分木質(zhì)素成分較為復雜，預處理工序提高了轉(zhuǎn)化過程的總體成本。

合成生物學為生物燃料的可持續(xù)生產(chǎn)提供支持[2]

美國和巴西作為世界農(nóng)業(yè)大國，在燃料乙醇的生產(chǎn)上具有顯著優(yōu)勢。美國的玉米種植成本較中國低近40%，其燃料乙醇的價格已經(jīng)較石油具有一定競爭力，美國也由此成為當前世界上最大的車用乙醇汽油生產(chǎn)和消費國。巴西的甘蔗生產(chǎn)量居全球之首，這為燃料乙醇提供了充足的原料，巴西也成為了世界第二大燃料乙醇生產(chǎn)國。

我國目前是世界第三大燃料乙醇生產(chǎn)和應用國。出于對糧食安全問題的考慮，我國的燃料乙醇生產(chǎn)方式正逐步向采用非糧經(jīng)濟作物和纖維素原料綜合利用方式轉(zhuǎn)變，當前的主要研究課題為如何借助合成生物學遴選恰當?shù)墓こ叹?以接近或低于傳統(tǒng)方法生產(chǎn)乙醇的成本，增強綠色能源的市場競爭力。

總體來說，通過合成生物學生產(chǎn)乙醇仍面臨成本較高、與人爭糧、與糧爭地的問題。但隨著合成生物學的不斷發(fā)展，科學家們正在研究新的菌類和藻類，尋求以更多形式生產(chǎn)可持續(xù)、環(huán)境友好的生物燃料的途徑，如通過定制工程菌生產(chǎn)異丁醇、氫氣和甲烷，以及將甲烷等氣態(tài)燃氣轉(zhuǎn)化為燃料，但進入產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)還尚需時日。

合成生物學或?qū)㈩嵏厕r(nóng)業(yè)和食品面貌

合成生物學在農(nóng)業(yè)和食品領域具有極大的發(fā)揮空間。植物生長發(fā)育需要大量的營養(yǎng)元素，主要包括碳、氫、氧、氮、磷、鉀、鈣等，營養(yǎng)元素的不足會導致植物遭遇長勢衰弱、病蟲害頻發(fā)、品質(zhì)低下、產(chǎn)量減少等諸多問題，而合成生物學能夠重建相關問題的解決方案。

合成生物學能夠通過物種性能的優(yōu)化實現(xiàn)植物性能的增強，在植物種植、食品生產(chǎn)、生態(tài)循環(huán)等多個環(huán)節(jié)構建新的想象。

例如使用代謝工程的相關技術能夠研究植物的代謝途徑，通過增強合成途徑、減少呼吸等消耗途徑，提升固碳能力，幫助作物合成更多淀粉，增加糧食作物的產(chǎn)量；還能夠定制固氮共生菌，使原本不具備固氮能力的植物可以通過共生關系從空氣中獲取氮元素，以減少對土壤中氮元素的依賴，從而增加土壤肥力。

合成生物學還能夠?qū)⒒钚晕镔|(zhì)在植物中進行表達，優(yōu)化不同營養(yǎng)元素的配比，提高植物的成長效率，減少肥料的使用；或在農(nóng)產(chǎn)品中增加新物質(zhì)，例如在大米中添加胡蘿卜素，提高食物的營養(yǎng)價值。

植物抗逆性的提升亦可以借助植物合成生物學來實現(xiàn)，通過構建并導入高效的抗逆元器件，植物的抗倒伏、抗蟲抗病害能力得到提升，農(nóng)藥使用量隨之減少，同時為農(nóng)業(yè)操作提供有利條件。

合成生物學在營養(yǎng)學和農(nóng)業(yè)中的應用前景[3]

合成生物學還能夠借助生物發(fā)酵技術改變糧食的生產(chǎn)形式。

在“人造肉”領域，用以制作大眾熟知的“素肉”所需的大豆蛋白即可使用酵母菌生產(chǎn)；而通過培養(yǎng)肌肉細胞等方式生產(chǎn)“實質(zhì)性肉類”的應用，尚處于研究階段，且其成本近乎“天價”，在短期內(nèi)或難以降低。

目前“人造肉”生產(chǎn)主要通過酵母菌和動物細胞培養(yǎng)完成，通過光自養(yǎng)生物等制造動植物蛋白是產(chǎn)業(yè)未來的發(fā)展方向，尚處于理論研究階段。光自養(yǎng)生物是指某種能夠利用陽光的能量將二氧化碳轉(zhuǎn)換成淀粉、并作為其他植物或動物食物的植物，可以理解為有光合作用能力的底盤細胞。培養(yǎng)此種細胞構建食物工廠，取代占地面積較大、單位產(chǎn)值較低、環(huán)境變化較大的農(nóng)田，能夠進一步加強對糧食安全的保障。

使用生物發(fā)酵技術生產(chǎn)的產(chǎn)品還能夠為農(nóng)業(yè)和下游提供和處理材料，如提供農(nóng)用塑料膜等農(nóng)業(yè)材料、食品添加劑等食品飲料成分，或協(xié)助處理污水、秸稈等農(nóng)業(yè)廢棄物。

由于合成生物學仍處于發(fā)展階段，學界及大眾對其潛力和風險尚未完全了解，其應用面臨著科學、倫理等多方面的爭議，故其在農(nóng)業(yè)和食品領域的大規(guī)模應用尚需時日。

合成生物學企業(yè)的三種商業(yè)模式

隨著合成生物學研究的拓展和深入，產(chǎn)業(yè)中聚集的企業(yè)數(shù)量不斷攀升。依據(jù)其業(yè)務類型，合成生物學企業(yè)可以劃分為三類，分別是以生物體或化學產(chǎn)品為目標產(chǎn)品的產(chǎn)品導向型企業(yè)、基于自有通用設計平臺提供生物體改造服務的服務型企業(yè)以及針對合成生物學專項技術研發(fā)的研發(fā)型企業(yè)。

產(chǎn)品導向型企業(yè)大多為高新制造業(yè)或新型生物醫(yī)藥技術企業(yè)，是目前合成生物學賽道的主流玩家，其更加專注于產(chǎn)品所在市場的專項研究，并在尋求產(chǎn)品性能改良和生產(chǎn)成本降低的過程中引入合成生物學技術。此類企業(yè)的價值本質(zhì)上由其核心產(chǎn)品的主要研發(fā)技術決定，而合成生物學則作為對產(chǎn)品增益的價值提升工具存在。

與前者不同，服務型企業(yè)的核心競爭力在于其自有的合成生物學資源和技術，如豐富的基因庫和細胞資源庫，以及設計和高通量篩選適用于不同產(chǎn)品生產(chǎn)的底盤細胞能力。服務型企業(yè)通常由產(chǎn)品導向型企業(yè)轉(zhuǎn)化而成，其核心業(yè)務逐步過渡為向后者提供服務，以規(guī)避大規(guī)模生產(chǎn)和銷售特定產(chǎn)品帶來的商業(yè)風險。這類企業(yè)與賽默飛（Thermo Fisher Scientific，全球科學服務領域巨頭）等同樣具有合成生物學所需各項技術和試劑科研巨頭的核心差別，是能否將合成生物學各項技術有機地結合起來，并形成設計生物體的通用平臺的能力。服務型企業(yè)的成長發(fā)展與合成生物學產(chǎn)業(yè)的發(fā)展休戚相關，目前占據(jù)領先地位的多為國外企業(yè)，我國僅有部分企業(yè)尚處于轉(zhuǎn)型階段。

研發(fā)型企業(yè)則常見于科技高度發(fā)達的學術集群，企業(yè)業(yè)務重心在于技術創(chuàng)新，其研究方向大多專注于合成生物學的某一個技術環(huán)節(jié)。此類企業(yè)通常小而精，公司經(jīng)營成敗完全取決于技術研發(fā)成敗，但也因其技術精深，企業(yè)常常獲得產(chǎn)業(yè)巨頭青睞，易于獲得收購。

結語

合成生物學是一個新的概念，卻并不是一個全新的領域。合成生物學結合運用的諸多技術早已在各個領域有廣泛的應用，但合成生物學通過結合工程學思想，對生物學已有技術進行了重新定義，大大增強了對生物體的改造能力。

因此，不同于基因編輯等賽道是由特定核心技術驅(qū)動開創(chuàng)出全新領域的突變模式，合成生物學是隨著大量支持技術性能提升和成本降低、逐步進入商業(yè)實踐去更好滿足現(xiàn)有需求的由量變到質(zhì)變的漸變過程。

我們認為更應該從需求端而非供給側(cè)去思考合成生物學賽道的投資機會，重點關注當前的高需求賽道中，有哪些合成生物學企業(yè)具備以低成本滿足現(xiàn)有需求的能力，而非由具有某些合成生物學產(chǎn)品供給能力的企業(yè)為出發(fā)點，去尋找其產(chǎn)品的可應用方向。（本文首發(fā)鈦媒體APP）

引用：

[1] Kitada T, DiAndreth B, Teague B, et al. Programming gene and engineered-cell therapies with synthetic biology[J]. Science, 2018, 359(6376): eaad1067.

[2] 16 Important Pros and Cons of Biofuels to Know, Our Endangered World, https://www.ourendangeredworld.com/energy/pros-and-cons-of-biofuels/

[3] Roell M S, Zurbriggen M D. The impact of synthetic biology for future agriculture and nutrition[J]. Current Opinion in Biotechnology, 2020, 61: 102-109.

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