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ADC的戰(zhàn)火越燒越旺。不難猜測，未來ADC領域將上演一場殘酷的淘汰賽。

面對激烈的競爭，不少海外藥企選擇“劍走偏鋒”。比如，研發(fā)DAR（藥物抗體比）等于60的超級導彈，或是將ADC的毒素進行腦洞大開的替換。

在這些黑科技背后，也反映出了ADC研發(fā)中的多元化可能性。也正因此，在不斷升級技術中，海外藥企試圖尋找到一種脫穎而出的最優(yōu)解。

在ADC的競賽中，國內企業(yè)也是重要參戰(zhàn)方。那么，同時期的國內藥企在做什么？

不可否認，國內ADC技術得到了前所未有的發(fā)展，今年重磅頻出的license out是直接證明。

但也需要承認的一點是，當下大部分國內藥企，都還在跟隨著傳統第二代、第三代ADC的技術路線照貓畫虎。我們所能看到ADC領域的創(chuàng)新，絕大部分都來源于海外藥企。

在ADC的新技術上的布局，國內玩家的步履仍然略顯遲緩。眼下，ADC競爭逐漸升級，大部分國內藥企也該跳出舒適圈，帶來一些真正的創(chuàng)新了。

對于國內藥企來說，自我進化不一定能贏，但至少能讓自己“不害怕”。

從導彈到超級導彈

在一個成功的ADC分子中，除了抗體、連接子、毒素這些基礎元件的選擇外，DAR（藥物抗體比）也是影響ADC效果的一個重要因素。

所謂DAR，指的是每個抗體上連接的細胞毒藥物的數量。

簡單理解，DAR是決定魔法子彈效果的載彈量。DAR越高，意味著子彈數量越多，對癌細胞造成的殺傷力也越大；反之，DAR越低魔法子彈的殺傷力也就越低。

當然，諸多因素的制約，導致ADC藥物的DAR難以無限疊加。

當攜帶子彈過多時，會使得ADC出現意想不到的BUG。比如，容易被免疫系統當作異物清除，療效大打折扣；或者，子彈脫落，導致藥物出現更高的毒性。

因此，此前設計的大部分ADC的DAR值都在2—4之間。但是DS-8201的出現改變了這一通識。

通過對偶聯方式和連接子的改造，DS-8201的DAR達到了8。更高的DAR，也為其帶來更卓越的療效。

未來，更高DAR的ADC藥物并不會讓人奇怪。不少Biotech，就在“卷”DAR。

Mersana公司是高DAR的擁躉者。其認為，高DAR值的ADC，對抗原表達水平較低的腫瘤靶點仍可能具有療效。

基于此，Mersana公司開發(fā)了名為Dolaflexin的技術平臺，其能夠將藥物分子連接到Fleximer水溶性多聚體支架上，再將支架與抗體結合。通過這一平臺，其ADC藥物的DAR最大可達到24。

當然，這還只是理論，目前Mersana研發(fā)的靶向NaPi2b的ADC藥物XMT-1536，DAR值為10—12。

Mersana公司不是最追求極致的選手。相比之下，Dantari公司更加瘋狂。

Dantari公司擁有一個靶向高容量藥物偶聯物（T-HDC）平臺，可以將毒素聚合包裝起來，再將這一包裝后的毒素直接與抗體偶聯。

理論上來說，這一技術可以使得一個抗體攜帶60個毒素。目前，Dantari公司基于這一平臺研發(fā)的DAN-222正處于臨床一期。

高DAR與高效ADC之間，不能完全畫上等號。就拿XMT-1536來說，2021年9月10日，Mersana公布了XMT-1536治療卵巢癌的一期臨床數據。尷尬的是，XMT-1536出現了量效關系相反，隨著藥物劑量的升高，ORR反而降低了。

但不管怎么說，藥企在克服DAR限制上所作出的創(chuàng)新仍然是值得肯定的。未來，DAR的桎梏如果真能被打破，或許將為ADC帶來更加廣闊的想象空間。

萬物皆可偶聯

為了在ADC賽道中走出一條差異化競爭之路，還有一些藥企選擇在ADC的偶聯物上下功夫。

比如，Avidity Biosciences另辟蹊徑，選擇與siRNA技術結合。

我們知道，siRNA技術雖然大有可為，但是限制其發(fā)展的因素在于siRNA極為不穩(wěn)定，很容易發(fā)生快速降解，缺乏有效的藥物遞送方法。

在ADC概念的啟發(fā)下，AOC應運而生。具體來說，AOC是將ADC的毒素，替換為治療性寡核苷酸（siRNA），從而將siRNA遞送至特定細胞或組織，以克服目前siRNA遞送的障礙。

Avidity Biosciences研發(fā)的AOC 1001，首次實現了將RNA遞送到肌肉組織。

在1/2期臨床試驗中，AOC1001也初步展現出了治療1型強直性肌營養(yǎng)不良（DM1）的積極結果，所有的患者DMPK都有所下降。

這種通過一個抗體，結合不同的siRNA以治療不同的肌肉及其它罕見病的組合式創(chuàng)新，在未來很可能幫助藥企走出一條差異化之路。

除了AOC之外，還有多種抗體偶聯藥物也發(fā)展的如火如荼，比如說DAC。

DAC是將ADC中的毒素，替換成為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。

PROTAC作為一種新興治療方法，在對抗腫瘤、病毒、免疫類等多種疾病領域都頗具潛力。然而，PROTAC的藥物代謝動力學特性較差，限制了其臨床應用范圍。

而通過抗體偶聯PROTAC，可以使得PROTAC分子靶向特定的腫瘤或組織，并且可以使得一些藥物代謝動力學（DMPK）較差的降解劑也可以通過這種方式被遞送。

此外，通過對ADC中的毒素進行更換，可以研發(fā)出多肽偶聯藥物（PDC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）等多種偶聯物。

這些經過改造的偶聯物，有潛力出現1+1大于2的療效。萬物皆可偶聯，也是值得研發(fā)ADC的藥企去探索的方向。

需要廣度和深度

在填平洼地的同時，建造山峰及壁壘同樣重要。

在ADC藥物的研發(fā)上，國內藥企目前只做到了第一步，填平與全球研發(fā)之間的低洼地帶。眼下，國內的大部分藥企還在圍繞著第二代、第三代ADC進行跟隨策略。

國內藥企們所圍繞的研發(fā)靶點，基本上都是HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門靶點。

再具體到連接子、偶聯方式、毒素的選擇上，國內藥企所做的也基本上與海外ADC的先驅們，有著相似的圖紙。

同時期的海外Biotech們，已開始針對ADC研發(fā)一些可能改變未來的黑科技。

這也就意味著，如果國內大部分ADC玩家，繼續(xù)沉迷在舒適圈中，只能與海外玩家的距離越來越遠，陷入低質量的內卷中。

無論是對于藥企自身的發(fā)展，還是對于整個中國創(chuàng)新藥的發(fā)展而言，這種低質量的內卷都不是一種好的競爭模式。

對于他們來說，或許到了跳出舒適圈，從內卷走向外卷的時候了。

不管是通過改造DAR、連接子還是偶聯物，都有可能為ADC的研發(fā)打開一扇新的大門，這也是ADC的魅力所在。

雖然打破內卷很難，在拓展新技術路上必定會充滿荊棘、困難重重，但價值的多少和挑戰(zhàn)大小，成正比。

關鍵詞： sirna