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肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，全球每年肝癌新發(fā)人數(shù)超過(guò)84萬(wàn)，因肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)達(dá)78萬(wàn)。

近日，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所研究員陳紀(jì)軍團(tuán)隊(duì)從南牡蒿中發(fā)現(xiàn)系列結(jié)構(gòu)多樣的新穎倍半萜二聚體和作用于相關(guān)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的抗肝癌活性成分。相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》。這是該刊2016年創(chuàng)刊以來(lái)發(fā)表的首篇關(guān)于系列新穎結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物及其作用機(jī)制與靶點(diǎn)的研究論文。

針對(duì)肝癌治療，目前共有索拉非尼等4個(gè)酪氨酸激酶抑制劑，以及帕姆單抗等藥物用于臨床治療，但其結(jié)構(gòu)類型相對(duì)單一，易產(chǎn)生耐藥性。而天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)豐富，活性多樣，是藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉，天然來(lái)源的黃酮類化合物阿可拉定為多靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)小分子，作為治療肝細(xì)胞癌的創(chuàng)新藥物，已獲批用于治療肝癌。倍半萜二聚體作為蒿屬植物中一類重要的化學(xué)成分，因其新穎的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的藥理活性，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

近年來(lái)，陳紀(jì)軍研究團(tuán)隊(duì)致力于從蒿屬植物中尋找結(jié)構(gòu)獨(dú)特、作用機(jī)制新穎的抗肝癌先導(dǎo)化合物和創(chuàng)新藥物研究，成功建立了蒿屬植物中倍半萜二聚體的定向識(shí)別與抗肝癌活性跟蹤相結(jié)合的分離方法。

在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)藥用植物南牡蒿提取物對(duì)3株肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制活性。以抗肝癌活性為導(dǎo)向，研究團(tuán)隊(duì)利用多種層析方法，首次從南牡蒿活性部位分離出9種結(jié)構(gòu)類型的36個(gè)新穎的倍半萜二聚體——南牡蒿素，并確定了其化合物結(jié)構(gòu)，其中7個(gè)化合物結(jié)構(gòu)通過(guò)X射線單晶衍射確定。這些新穎倍半萜二聚體涉及9種聚合方式。

“這也是從單一植物中得到新穎倍半萜二聚體結(jié)構(gòu)類型和數(shù)量最多的報(bào)道之一?！闭撐牡谝蛔髡咧?、昆明植物研究所博士后何小鳳介紹，研究表明在南牡蒿中，倍半萜類二聚體具有很高的結(jié)構(gòu)多樣性，這進(jìn)一步豐富了倍半萜二聚體的結(jié)構(gòu)類型，為深入活性研究提供了結(jié)構(gòu)多樣的物質(zhì)基礎(chǔ)。

據(jù)了解，研究團(tuán)隊(duì)已從南牡蒿、暗綠蒿、中甸艾、牛尾蒿和蒙古蒿等植物中，共分離鑒定得到了122個(gè)具有抗肝癌活性的新穎倍半萜二聚體，占全世界蒿屬植物已報(bào)道的234個(gè)倍半萜二聚體總數(shù)的52%。

抗肝癌活性篩選表明，11個(gè)化合物對(duì)三株肝癌細(xì)胞具有抑制活性，其中南牡蒿素活性最好，與臨床一線抗肝癌藥物索拉菲尼相當(dāng)。南牡蒿素G7對(duì)正常肝細(xì)胞顯示出較索拉非尼更好的選擇性和安全性。同時(shí)從細(xì)胞遷移、侵襲、周期阻滯、凋亡、靶點(diǎn)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和信號(hào)通路等方面，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了藥理機(jī)制研究，結(jié)果表明，這種南牡蒿素可抑制肝癌細(xì)胞的侵襲、遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞分裂周期，從而抑制肝癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗肝癌活性。

“此項(xiàng)研究首次揭示了南牡蒿中系列骨架新穎、結(jié)構(gòu)多樣的倍半萜二聚體，豐富了蒿屬植物中倍半萜二聚體的結(jié)構(gòu)類型，為新型抗肝癌藥物的研究提供了結(jié)構(gòu)多樣的候選分子和重要的藥理學(xué)基礎(chǔ)。”陳紀(jì)軍說(shuō)。

關(guān)鍵詞： 結(jié)構(gòu)類型 創(chuàng)新藥物 活性成分 昆明植物研究所 天然產(chǎn)物