藥企正在向罕見病領(lǐng)域傾斜。

(相關(guān)資料圖)

Grand View Research數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，從2022到2030年，罕見病藥物市場(chǎng)將以12.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率擴(kuò)容。然而，在7000種已知的罕見疾病中，超過90%的疾病缺乏治療方案。

正如業(yè)界所熟知的那樣，盡管CGT等療法的出現(xiàn)，使罕見病有了“一次性治愈”的希望，但我們?nèi)孕璩姓J(rèn)，市場(chǎng)空白遠(yuǎn)比上市的藥物更多。從時(shí)間上看，近年全球獲批的基因療法不斷增加，不過還不夠。

投資增加的同時(shí)，藥物開發(fā)道路上的許多路障，繼續(xù)阻礙著為罕見病患者提供治療的努力。好消息是，作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)的代表，F(xiàn)DA決定按下這一賽道的快進(jìn)鍵。

2月，在2023年生物制藥大會(huì)上，F(xiàn)DA生物制品評(píng)估和研究中心（CBER）主任Peter Marks透露，在新冠肺炎爆發(fā)時(shí)，“曲速行動(dòng)”曾幫助美國(guó)加速開發(fā)所需的疫苗，該策略將會(huì)很快應(yīng)用到加快罕見疾病藥物的審批。

這會(huì)預(yù)示著CGT賽道的新一輪爆發(fā)嗎？監(jiān)管側(cè)的改革，又能在多大程度上促使罕見病真正有藥可治？

01 新冠疫苗的曲速背后

2020年之前，全球研發(fā)速度最快的疫苗，是腮腺炎疫苗。從病毒采樣到產(chǎn)品獲批，腮腺炎疫苗一共耗時(shí)4年。但新冠的大規(guī)模爆發(fā)，使得這一速度還是過于緩慢。

WHO在2020年2月表示，新冠疫苗可能在18個(gè)月內(nèi)完成。美國(guó)時(shí)任總統(tǒng)特朗普隨后召開會(huì)議，試圖再將這個(gè)期限往前提。事實(shí)證明，該設(shè)想奏效了。到同年12月初，多款疫苗的開發(fā)機(jī)構(gòu)宣布，在大型試驗(yàn)取得不錯(cuò)的結(jié)果，而輝瑞/BioNTech于12月2日成功推出首款拿到EUA的新冠疫苗。

僅用一年，從基因走到產(chǎn)品——這是史上的一個(gè)突破。

輝瑞/BioNTech，以及緊隨其后的Moderna所采取的mRNA技術(shù)，發(fā)揮了部分作用。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院主任Beate Kampmann說，這項(xiàng)技術(shù)顛覆了疫苗學(xué)，因?yàn)閙RNA候選疫苗只要幾天就能用化學(xué)方法合成。與之相比，生產(chǎn)出細(xì)胞內(nèi)的蛋白需要更復(fù)雜的生物技術(shù)。

可如果從行業(yè)的整體來說，更大范圍的變革則離不開“曲速行動(dòng)”（Operation Warp Speed）。

2020年5月，特朗普政府提出“曲速行動(dòng)”，輝瑞、Moderna、強(qiáng)生、Novavax等多家藥企被納入該計(jì)劃，受到重點(diǎn)扶持。

曲速的概念常見于科幻小說和電影，經(jīng)由《星際迷航》為公眾所熟知。這種技術(shù)利用壓縮或折疊時(shí)空，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)超光速旅行。美國(guó)政府將疫苗計(jì)劃命名為“曲速行動(dòng)”，意在希望將疫苗常規(guī)且漫長(zhǎng)的開發(fā)周期，縮短至數(shù)月之內(nèi)。

套用更加本土化的語境，這可以說是“集中力量辦大事”。不過，問題也很明顯，新冠之外的其他創(chuàng)新療法審批，就很大程度被耽擱了。

2022年9月，F(xiàn)DA先進(jìn)治療辦公室（OTAT）主任Wilson Bryan曾透露，其負(fù)責(zé)監(jiān)管的CGT產(chǎn)品工作量已超過3000項(xiàng)IND。當(dāng)年初，F(xiàn)DA宣布要改組CBER的幾個(gè)產(chǎn)品辦公室，來更高效地支持各自工作。

如今，F(xiàn)DA決定自我救贖，將用于新冠疫苗的“曲速行動(dòng)”轉(zhuǎn)移到罕見病藥物開發(fā)上?；卮鹂赡苄灾?，我們或許得作一番對(duì)比。

02 罕見病市場(chǎng)如何走捷徑？

首先是錢。新冠疫苗的臨床試驗(yàn)測(cè)試包括三個(gè)階段，人數(shù)和費(fèi)用都成比例地增加。數(shù)十億美元的投入，讓藥企可以承受多個(gè)試驗(yàn)同時(shí)推進(jìn)的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。

GSK意大利疫苗部門首席科學(xué)家Rino Rappuoli認(rèn)為，新冠疫苗的早期開發(fā)完全是“去風(fēng)險(xiǎn)”的。美國(guó)政府進(jìn)行了約100億美元的公共投資，大量資金的涌入，意味著藥企可以啟動(dòng)大規(guī)模試驗(yàn)和候選疫苗的生產(chǎn)，即使疫苗最終被證明無效。在罕見病方面，資金的投入能否與新冠相提并論？

比起資金方面，這兩個(gè)賽道還存在更寬的科學(xué)鴻溝。

新冠作為突發(fā)性傳染病，確實(shí)猶如“黑天鵝”。然而，業(yè)界不能說全然沒有準(zhǔn)備。全球之所以能如此迅速地開發(fā)出新冠疫苗，本質(zhì)上離不開對(duì)相關(guān)病毒研究的積累。

科學(xué)家很長(zhǎng)一段時(shí)間都在關(guān)注其他近緣冠狀病毒，比如導(dǎo)致SARS（嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征）和MERS（中東呼吸系統(tǒng)綜合征）的病毒，甚至有些研究人員早已開始研發(fā)mRNA等新型疫苗。美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Natalie Dean指出，人們對(duì)冠狀病毒的密切關(guān)注，確實(shí)加快了新冠疫苗的整個(gè)進(jìn)度。

換言之，如果沒有扎實(shí)的基礎(chǔ)科學(xué)平臺(tái)依托，光投入資金是不夠的。而這一點(diǎn)上，罕見病面臨不小的挑戰(zhàn)。

開發(fā)罕見病療法，受制于對(duì)發(fā)病機(jī)制的理解不足、對(duì)有臨床意義的終點(diǎn)認(rèn)知不全面，以及無法評(píng)估臨床效益。顧名思義，罕見病的患病人數(shù)本就不多，如何在小規(guī)模的臨床試驗(yàn)中收集足夠的證據(jù)來驗(yàn)證CGT等方案的療效和安全性，成為藥企和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同難題。

去年10月，F(xiàn)DA嘗試更好地確定評(píng)估藥物療效的終點(diǎn)。根據(jù)罕見疾病終點(diǎn)推進(jìn)（RDEA）試點(diǎn)計(jì)劃，F(xiàn)DA將接受關(guān)于罕見病的pre-IND或IND訴求，并與藥企進(jìn)行持續(xù)的對(duì)話以評(píng)估終點(diǎn)。最終，該計(jì)劃的結(jié)論可用于FDA指南或研討會(huì)，以提高行業(yè)對(duì)罕見病終點(diǎn)的整體理解。

尋找生物標(biāo)記物和替代終點(diǎn)，將一定程度推動(dòng)藥物的加速批準(zhǔn)。過去30年，這一通道被其他領(lǐng)域的療法頻繁使用，以至于引起業(yè)界的爭(zhēng)議。FDA即將離任的OTAT主任Wilson Bryan則稱，罕見病CGT的加速批準(zhǔn)則少得多。

“曲速行動(dòng)”來臨后，加速批準(zhǔn)的機(jī)制有望在罕見病領(lǐng)域獲得更多的重視與利用。根據(jù)Marks的說法，F(xiàn)DA鼓勵(lì)申辦方提交NDA或BLA之前，持續(xù)與其溝通進(jìn)展。這是加快審批的基礎(chǔ)。

但對(duì)FDA來說，當(dāng)務(wù)之急可能還是招聘。

隨著CGT在過去5到10年的發(fā)展，疊加新冠因素，積壓的工作量令OTAT的工作人員面臨很大的負(fù)擔(dān)，不少人選擇離開。OTAT正逐漸過渡到治療性產(chǎn)品辦公室（OTP），基于PDUFA提供的經(jīng)費(fèi)，該部門正尋求引進(jìn)約125名新員工來推動(dòng)CGT的審查，盡管人才市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。

03 CGT與“最后一公里”

必須指出，拿到罕見病療法的上市資格只是階段性勝利。這些創(chuàng)新成功到患者手中的“最后一公里”，還有待跨越的門檻。

價(jià)格一直是業(yè)界老生常談的問題。以扎堆血液瘤的CAR-T為例，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的數(shù)款產(chǎn)品，定價(jià)范圍處在37-48萬美元之間。而罕見病方面的基因療法，首發(fā)商業(yè)化價(jià)格最高更是已經(jīng)達(dá)到350萬美元。

2月20日，CSL研發(fā)的基因療法Hemgenix獲得歐盟委員會(huì)的附條件上市許可，用于治療重度和中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏癥）成人患者。而去年11月，該產(chǎn)品首次在美國(guó)獲批，一舉打破了Bluebird剛到手沒多久的“最貴天價(jià)藥”之名。

歐洲市場(chǎng)能否成為CSL的另一片應(yīng)許之地？答案是值得商榷的。

跟CSL從美國(guó)往外走不同，Bluebird的道路正好相反，先在歐盟推出兩款基因療法，之后才轉(zhuǎn)道美國(guó)。主要原因在于，Bluebird無法與歐洲市場(chǎng)的支付方達(dá)成一致。以“全球首個(gè)治療β-地中海貧血的基因療法”Zynteglo為例，Bluebird的心理價(jià)位是180萬美元，而德國(guó)政府能夠接受的最高價(jià)格，幾乎只有這個(gè)數(shù)字的一半。

2021年，財(cái)務(wù)危機(jī)的Bluebird心生退意，并著手關(guān)閉歐洲業(yè)務(wù)，撤裁員工。好在2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了這兩款基因療法，商業(yè)化定價(jià)分別為280萬美元和300萬美元。

Marks曾在去年的一次會(huì)議上指出，如果基因療法的設(shè)計(jì)目標(biāo)是每1億人中的10-20人，那么任何一個(gè)國(guó)家都沒有足夠的患者來維持商業(yè)化。倘若能批量制造用于基因治療的AAV載體，就有辦法將這些小群體產(chǎn)品組合在一起。

誕生于2021年的BGCT，是FDA與NIH、10家藥企和5個(gè)非盈利組織共同組建的機(jī)構(gòu)，旨在加快基因療法的開發(fā)，治療罕見病患者。

另外，打通“最后一公里”的價(jià)格嘗試也正在發(fā)生，包括優(yōu)惠券計(jì)劃、基于價(jià)值的定價(jià)、公私合營(yíng)、病人援助計(jì)劃和有針對(duì)性的撥款等創(chuàng)新方法。進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)Zynteglo，選擇的就是基于結(jié)果的定價(jià)方法。這意味若是該基因療法藥物對(duì)病人無效，Bluebird將退還高達(dá)80%的費(fèi)用。

透露罕見病“曲速行動(dòng)”時(shí)，Marks還解釋了FDA將如何利用類似腫瘤方面Orbis項(xiàng)目的機(jī)制，來擴(kuò)大CGT在其他高收入國(guó)家的審批。Orbis最早于2019年提出，通過這個(gè)多國(guó)同步提交和審評(píng)的框架，簡(jiǎn)化藥品開發(fā)。

WHO對(duì)疫苗的認(rèn)證，也是如此思路實(shí)踐。Marks希望，F(xiàn)DA可以對(duì)罕見病CGT進(jìn)行類似的迅速認(rèn)證，方便低收入國(guó)家的患者也有可能利用這些產(chǎn)品。

塔夫茨醫(yī)學(xué)中心生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中心戰(zhàn)略總監(jiān)Mark Trusheim預(yù)計(jì)，到2030年，CGT將獲得約64項(xiàng)產(chǎn)品適應(yīng)癥批準(zhǔn)，其中約有一半在基因療法領(lǐng)域，并標(biāo)價(jià)數(shù)百萬美元。罕見病是進(jìn)入基因治療的一個(gè)收益與風(fēng)險(xiǎn)平衡的切入口，但這只是一個(gè)起點(diǎn)。

業(yè)界逐漸形成的共識(shí)是，科學(xué)家、藥企產(chǎn)品開發(fā)者和監(jiān)管部門，都是基于CGT在臨床推動(dòng)中所積累的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，共同學(xué)習(xí)和推進(jìn)了解它的藥效、安全性，以此進(jìn)入到下一個(gè)循環(huán)，進(jìn)入到更廣闊的市場(chǎng)。這中間有一個(gè)非常大的時(shí)間成本，卻也絕對(duì)值得我們努力。

參考文獻(xiàn)：

Op-er-a-tion Warp Speed for rare dis-eases: CBER leader says pi-lot is com-ing soon；EndpointsDespite rare disease market growth, pharma leaders see development obstacles ahead；PharmaVoice快如閃電！新冠疫苗的研發(fā)速度是如何實(shí)現(xiàn)的？；Nature Portfolio美國(guó)第四款新冠疫苗？那些Novavax錯(cuò)失的與未來的；同寫意過度工作和準(zhǔn)備擴(kuò)展：FDA細(xì)胞和基因治療辦公室擬增加約100個(gè)新位置；寫意宣發(fā)基因療法可以治愈疾病，但我們負(fù)擔(dān)得起嗎？；同寫意300萬美元的基因療法是希望還是絕望？FDA都覺得貴得賣不出去；生物探索

關(guān)鍵詞： 基因療法 曲速行動(dòng)