北京時間9月10日，由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授領(lǐng)銜的一項國家I類新藥研究成果“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的全球多中心、隨機對照Ⅲ期研究（SHR-1210-III-310）”，在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會重磅發(fā)布。ESMO年會是歐洲最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)術(shù)會議之一。每年ESMO大會上的新研究、新進(jìn)展都備受全球?qū)W者矚目。經(jīng)本年度組委會嚴(yán)格篩選和評審，該項研究成果從全球近3400份投稿中脫穎而出，成功入選2022ESMO年會口頭報告。該項研究成果證實了由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1.1類新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”方案）一線治療晚期肝癌具有顯著的臨床獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（OS）達(dá)到22.1個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到5.6個月，可降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險高達(dá)48.0%，更能使全球一線晚期肝細(xì)胞癌人群取得生存獲益。[1]

【資料圖】

南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授在ESMO大會上線上作口頭報告

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)GLOBOCAN 2020公布數(shù)據(jù)，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三[2]。中國是肝癌高發(fā)區(qū)，發(fā)病和死亡人數(shù)約占全球的50%[3]。因肝癌發(fā)病隱匿，多數(shù)患者首診時已為晚期。在很長一段時間內(nèi)，晚期肝癌系統(tǒng)治療曾停留在瓶頸期，直至靶免聯(lián)合方案的出現(xiàn)。新的聯(lián)合療法雖在一定程度上提高了晚期肝細(xì)胞癌患者的生存期，但仍有較大提升空間。晚期肝細(xì)胞癌患者亟需更有效、更可及的治療方案選擇。

本次口頭報告展示了一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的隨機、對照、開放、國際多中心III期臨床（SHR-1210-III-310）研究成果數(shù)據(jù)。詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示，由盲態(tài)獨立影像評審委員會（BIRC）根據(jù)RECIST v1.1評估的中位無進(jìn)展生存期（PFS）在卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組和索拉非尼組分別為5.6個月（95%CI：5.5，6.3）和3.7個月（95%CI：2.8，3.7），HR=0.52（95%CI：0.41，0.65），p值<0.0001，與索拉非尼組相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療可以降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險高達(dá)48.0%；卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼中位總生存期（OS）達(dá)到22.1個月，可降低死亡風(fēng)險38%；卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組客觀緩解率（ORR）為25.4%，顯著高于索拉非尼組5.9%（p值<0.0001）。在所有緩解的患者中，最長緩解持續(xù)時間發(fā)生在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組，超過25.9個月。安全性方面，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療總體耐受性良好，發(fā)生的大多數(shù)不良反應(yīng)為非嚴(yán)重事件且可控。本研究總體安全性數(shù)據(jù)與研究藥物的已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的特殊安全信號。[1]

SHR-1210-III-310國際多中心臨床研究的主要研究者（leading PI)、南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授表示：“此項研究匯集了全球13個國家和地區(qū)的95家研究中心的集體智慧和重要貢獻(xiàn)。研究共完成了543例患者入組，設(shè)計科學(xué)，質(zhì)控嚴(yán)格，數(shù)據(jù)翔實，成為全球第一個也是迄今唯一的釆用PD-1單抗聯(lián)合口服抗血管靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者獲得全面成功，即預(yù)期的陽性研究結(jié)果的大型III期關(guān)鍵性注冊臨床研究?？ㄈ鹄閱慰梗ò鹂?/span>?）和阿帕替尼（艾坦?）組成的‘雙艾’聯(lián)合方案治療晚期肝癌患者，在共同主要研究終點總生存期和無進(jìn)展生存期上均體現(xiàn)了顯著的臨床獲益，而亞組分析表明不同亞組人群均可由此獲益，且安全性可控，耐受性良好，因此，雙艾方案必將為全球一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者提供更為有效和便捷的全新的治療選擇。

ESMO委員會成員、ESMO指南指導(dǎo)委員會成員以及ESMO肝細(xì)胞癌管理臨床實踐指南協(xié)調(diào)員Arndt Vogel教授指出：“近年來，我們在肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療方面取得了巨大進(jìn)步。這主要是引入了基于IO的聯(lián)合治療，基于Imbrave150研究，Atezo/Bev的聯(lián)合治療目前被推薦為一線的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，盡管我們?nèi)〉煤艽筮M(jìn)步，但在改善肝細(xì)胞癌患者結(jié)局方面仍有高度未滿足需求，肝細(xì)胞癌仍然是一種破壞性疾病，中位總生存期不足2年，并且并非所有患者都是Atezo/Bev聯(lián)合治療的候選者?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼將是一線獲批療法的一種有意義和有效的替代方案。”

恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山博士表示：“此次SHR-1210-Ⅲ-310研究能夠取得成功，藥物本身特性是重要因素之一。本次研究選擇的是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥甲磺酸阿帕替尼片和注射用卡瑞利珠單抗，兩者聯(lián)合具有機制協(xié)同、優(yōu)勢互補的作用。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療策略已進(jìn)一步在肝細(xì)胞輔助治療和聯(lián)合TACE等治療領(lǐng)域分別開展了III期臨床研究（SHR-1210-III-325和SHR-1210-III-336），其研究結(jié)果同樣值得期待。未來，恒瑞醫(yī)藥將深入實施科技創(chuàng)新和國際化雙輪驅(qū)動戰(zhàn)略，持續(xù)加強創(chuàng)新藥臨床研究和應(yīng)用，并穩(wěn)步推進(jìn)以‘雙艾’為代表的自主創(chuàng)新產(chǎn)品積極走向國際，致力于為臨床急需提供更多更優(yōu)的解決方案，服務(wù)健康中國，惠及全球患者?！?/font>

作為專注醫(yī)藥創(chuàng)新的國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥近年來穩(wěn)步推動包括“雙艾”組合在內(nèi)的中國創(chuàng)新藥物走向國際，此次亮相ESMO大會的SHR-1210-Ⅲ-310研究也是恒瑞醫(yī)藥推進(jìn)開展的首個國際多中心III期臨床研究?；诖搜芯浚ㄈ鹄閱慰怪委熗砥诟渭?xì)胞癌適應(yīng)癥還獲得美國FDA孤兒藥資格，有望在后續(xù)研發(fā)及商業(yè)化開展等方面享受政策支持。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”方案）用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的上市許可申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局受理，恒瑞醫(yī)藥已啟動向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交上市許可申請前的準(zhǔn)備工作。

近年來，恒瑞醫(yī)藥大力推進(jìn)科技創(chuàng)新和國際化戰(zhàn)略，公司先后在連云港、上海、成都、美國和歐洲等地設(shè)立了研發(fā)中心或分支機構(gòu)，打造了一支5000多人的規(guī)?；I(yè)化、能力全面的全球研發(fā)團隊。目前，公司已有11個創(chuàng)新藥獲批上市，另有60多個創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，260多項臨床研究在國內(nèi)外開展，其中有近20項國際臨床試驗。

【SHR-1210-Ⅲ-310研究結(jié)果總結(jié)】

SHR-1210-III-310研究是一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的隨機、對照、開放、國際多中心III期臨床研究，涵蓋95家來自全球的研究中心，旨在評價卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼在一線晚期HCC患者中的有效性和安全性。

研究納入主要人群為年齡≥18歲且經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的HCC患者；既往未接受過任何針對HCC的系統(tǒng)治療；巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC 分期）為B期或C期；Child-Pugh肝功能分級A級；ECOG評分：0～1；根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)存在至少一個可測量病灶。

研究主要終點為總生存期（OS）和由盲態(tài)獨立影像評審委員會（BIRC）基于RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無進(jìn)展生存期（PFS）；次要終點包括疾病進(jìn)展時間（TTP）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和緩解持續(xù)時間（DoR）；安全性；藥代動力學(xué)和免疫原性分析。

表1研究關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)（ITT集）[1]

*NR為未達(dá)到。

[1]結(jié)果來自Cox比例風(fēng)險模型。

[2]單側(cè)Log-rank檢驗。

[3]. 95%CI使用Clopper-Pearson方法計算。

[4]. P值（單側(cè)）使用考慮隨機化分層因素的Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗計算。

【關(guān)于注射用卡瑞利珠單抗】

注射用卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡?）已獲批8個適應(yīng)癥，分別為：2019年 5月獲批用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療；2020年3月獲批用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療；2020年6月獲批聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療，和用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療；2021年4月獲批用于既往接受過二線及以上化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治療；2021年6月獲批聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療；2021年12月獲批聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療及聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

【關(guān)于甲磺酸阿帕替尼片】

甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦?）是國家“十一五”“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項重點產(chǎn)品，已獲批兩個適應(yīng)癥，分別為：2014年10月獲批單藥用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者的治療；2020年12月獲批單藥用于既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。

基于由秦叔逵教授領(lǐng)銜的AHELP研究的結(jié)果，阿帕替尼于2020年底在我國獲批晚期肝癌二線及以上治療適應(yīng)癥，并以1A類證據(jù)，I級專家推薦被寫入2020和2022年《CSCO 原發(fā)性肝癌診療指南》。

參考資料：

[1]LBA35 Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022

[2] Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249

[3] 原發(fā)性肝癌診療指南. CSCO 2020