繼小分子、大分子、靶向治療之后，細(xì)胞基因治療已成為新一代腫瘤精準(zhǔn)療法的重磅領(lǐng)域，但卻面臨著生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品或技術(shù)質(zhì)量具有不確定性，以及如何提高治療成功率的難題。4月3日，在中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地與中國食品藥品檢定研究院聯(lián)合主辦的第12期中國藥谷院士專家大講堂——“細(xì)胞基因治療與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展”論壇上，與會(huì)專家圍繞如何解決上述問題展開了討論。

開發(fā)通用性產(chǎn)品，降低成本縮短生產(chǎn)周期

俄羅斯工程院外籍院士、江蘇譜新生物聯(lián)席董事長張丹認(rèn)為，細(xì)胞基因治療歷經(jīng)了30多年的發(fā)展，其臨床應(yīng)用前景凸顯，加上技術(shù)的高速迭代升級，以及資本的加碼，已成為當(dāng)下最熱門的領(lǐng)域。但是，細(xì)胞基因治療的技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化還存在很多問題，最大挑戰(zhàn)就是高成本生產(chǎn)。

【資料圖】

“比如CAR-T技術(shù)，通過基因工程的方法將人工設(shè)計(jì)的CAR基因?qū)氲饺梭w免疫T細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，并且能夠通過單次用藥持續(xù)起效，因此也被稱為一種‘活的藥物’。然而，在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，由于一個(gè)病人需要一條生產(chǎn)線，導(dǎo)致其規(guī)模經(jīng)濟(jì)效應(yīng)短期內(nèi)難以發(fā)揮，使得產(chǎn)品成本走高。因此，雖然CAR-T產(chǎn)品對某些血液惡性腫瘤的治療效果很好，但由于價(jià)格高昂，不能很好地滿足臨床需求。”張丹說。

除了成本價(jià)格高昂，北京藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人兼CEO何霆認(rèn)為，由于細(xì)胞基因治療是一種個(gè)體化的藥物生產(chǎn)技術(shù)，所以患者需要等待較長的時(shí)間。他認(rèn)為，今后或許可以通過基因編輯的方法，開發(fā)通用性的CAR-T產(chǎn)品，在極大降低成本的同時(shí)，也能大大縮短生產(chǎn)周期。

中國食品藥品檢定研究院副院長張輝介紹，自2017年美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品以來，目前全球已有7款CAR-T產(chǎn)品上市，其中我國有2款;申請已被受理的產(chǎn)品有100多項(xiàng)，這些產(chǎn)品針對20多個(gè)不同靶點(diǎn)，其中有9個(gè)產(chǎn)品針對雙靶點(diǎn)，顯示出細(xì)胞基因治療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。

基于此，張輝提醒，產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)要考慮產(chǎn)品的同質(zhì)化問題。他認(rèn)為，相比傳統(tǒng)小分子化藥和其他大分子生物藥，細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的技術(shù)相對比較先進(jìn)，生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，需要產(chǎn)學(xué)研各方在開發(fā)腫瘤特異性抗原、降低細(xì)胞因子風(fēng)暴、避免免疫細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性、提高對實(shí)體瘤的臨床療效，以及優(yōu)化生產(chǎn)工藝、降低生產(chǎn)成本和開發(fā)通用性CAR-T產(chǎn)品等方面多加研究。

建立標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管體系，保障細(xì)胞質(zhì)量

細(xì)胞基因治療到底算技術(shù)還是藥物?如果算技術(shù)，應(yīng)該由衛(wèi)生監(jiān)管部門來進(jìn)行管理，如果是藥物，就應(yīng)該由藥品監(jiān)督管理局來管理。多年來，業(yè)界對這個(gè)問題的爭議一直很大。

對此，北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔認(rèn)為，無論是把細(xì)胞基因治療當(dāng)作技術(shù)還是藥物，滿足臨床和患者需求才是核心問題。細(xì)胞治療所使用的細(xì)胞，既可以由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自己制備，也可以由企業(yè)制備，但無論由誰制備，對細(xì)胞質(zhì)量的控制應(yīng)該有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管體系。

“另外，細(xì)胞和其他藥物不一樣，它是一種有活性的產(chǎn)品，所以在制劑的運(yùn)輸、保管、分發(fā)使用和回收銷毀這四方面，都需要有非常嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序。無論是放行標(biāo)準(zhǔn)，還是出廠后的質(zhì)量和監(jiān)管，都需要得到保障。只有保障好細(xì)胞質(zhì)量，才能保障臨床試驗(yàn)和臨床研究取得好的效果。”馬潔說。

除此之外，缺乏針對療效的客觀評價(jià)指標(biāo)也是細(xì)胞基因治療面臨的難題之一?！澳壳?，評價(jià)細(xì)胞基因治療的有效性是用影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但免疫細(xì)胞的作用可能不是去殺死腫瘤細(xì)胞，而是改變?nèi)梭w整體的抗腫瘤免疫水平。這個(gè)作用如何評價(jià)，目前還缺乏客觀評價(jià)指標(biāo)，只能以病人自己的主觀感受為準(zhǔn)?！瘪R潔建議，今后應(yīng)開發(fā)一套客觀的免疫指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系。她認(rèn)為，未來也許可以借助人工智能和ChatGPT的大數(shù)據(jù)分析，實(shí)現(xiàn)對人體免疫狀態(tài)的客觀評估。

談及細(xì)胞基因治療的未來發(fā)展前景，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任閭軍教授說，目前，細(xì)胞基因治療主要針對血液系統(tǒng)腫瘤，但臨床上，90%的腫瘤都是實(shí)體瘤。如果未來能攻克將細(xì)胞治療應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的難題，生產(chǎn)出更適合實(shí)體瘤治療的產(chǎn)品，細(xì)胞基因治療將會(huì)取得突破性的進(jìn)展。

“雖然細(xì)胞基因治療面臨很多挑戰(zhàn)，但市場需求巨大，為患者提供更多合規(guī)的、優(yōu)質(zhì)的、有效的醫(yī)療產(chǎn)品，使患者受益，是我們最終的目標(biāo)。”閭軍說。

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