2023年JP摩根醫(yī)療健康大會在本周落下帷幕。過去幾天，來自世界各地的藥企紛紛披露自家最新的戰(zhàn)略和規(guī)劃，但除此之外，來自美國FDA局長Robert Califf的監(jiān)管方聲音，也引起廣泛關(guān)注。

Califf的表態(tài)恰逢加速批準制度改革的新節(jié)點。近年來，外界對FDA在這方面的監(jiān)管失職頗有不滿。批評者認為，F(xiàn)DA并沒有積極督促確證性試驗執(zhí)行；當驗證失敗后，也未及時讓產(chǎn)品撤出市場。

(相關(guān)資料圖)

一個例子是，默沙東Keytruda作為單藥用于三線PD-L1陽性胃癌治療，其確證性試驗分別于2017年底和2019年春季宣告失敗，但FDA直至2021年才公開審查該適應癥。無獨有偶，Covis早產(chǎn)預防藥Maken在驗證性試驗失敗后4年仍在市場上銷售，退市拉鋸戰(zhàn)一度僵持20月左右……

人們不禁發(fā)問，如果放任這些未能證實有效的產(chǎn)品在市場上繼續(xù)銷售，那加速批準和完全批準的實質(zhì)區(qū)隔在哪里？

不過，也有藥企愿意擔當。在宣告確證性試驗宣告失敗的15天后，GSK就迅速將多發(fā)性骨髓瘤療法Blenre撤出美國市場。此舉被Califf稱贊為“企業(yè)責任的偉大標志”，可與此同時，這位新任局長也承認，Blenrep案例不太可能成為“新常態(tài)”。

此次大會上，風投公司警告說，年輕的Biotech將很快出現(xiàn)資金緊縮。1月初，針對罕見腫瘤抗體藥物開發(fā)的Y-mAbs已宣布裁員重組。這也許暗示，Biotech接下來的一年并不好過。而MNC同樣難言輕松，重磅產(chǎn)品“專利懸崖”近在咫尺。無論哪種情況，站在商業(yè)公司的視角，大概都不想錯過加速批準帶來的營收機會。

皮球還是會被踢回FDA腳下。2023年，等待FDA的是一連串的改變，但加速批準可能成為核心議題之一。這不僅事關(guān)藥企的開發(fā)策略，同樣是這家代表全球最高水準的藥監(jiān)機構(gòu)恢復聲望的開始。

01 飛速撤市的首創(chuàng)ADC

Blenrep（GSK）

作為全球首個靶向BCMA的ADC療法，Blenrep于2020年獲得FDA的加速批準，單藥治療先前接受過至少四種療法（包括抗CD38單抗、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的成年復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者。

獲批后短短5月內(nèi)，僅臨床末線的應用，Blenrep就為GSK帶來了4300萬美元的收入，2021年也取得了1.22億美元的成績。在2022年第二季度，Blenrep的營收同比增長43%，達至3600萬美元。

另一方面，GSK也不遺余力地Blenrep開拓新市場。例如2022年，Blenrep落地海南博鰲樂城，被引入中國。然而到了同年11月，Blenrep的狂飆突進卻遭遇絆腳石。彼時GSK宣布，在關(guān)于RRMM的III期試驗DREAMM-3中，Blenrep未達到臨床終點。

DREAMM-3研究是一項“頭對頭”的優(yōu)效性試驗，旨在評估Blenrep單藥與泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松（PomDex）的療效對比。

在該研究中，Blenrep的中位PFS為11.2月，PomDex為7月；次要終點包括總反應率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和總生存期（OS）。Blenrep和PomDex的ORR分別為41%和36%；12個月的DOR率分別為76.8%和48.4%。安全性與先前試驗一致。

這次確證性試驗的失敗，對Blenrep猶如釜底抽薪。畢竟，F(xiàn)DA加速批準其上市的基礎(chǔ)，就是相信最終獲益能夠被證明。

情況急轉(zhuǎn)直下。輿論向FDA施壓，認為Blenrep應當退市。在DREAMM-3研究中，GSK采用了替代性終點PFS，但仍未達到終點，這又更加重了對GSK和Blenrep的批判?！俺肥信伞甭暦Q，如果FDA沒有將其撤出市場，GSK有可能欠缺動力進行更穩(wěn)健的確證性試驗，更不論后者還會存在患者招募困難。

正當業(yè)界擔心會出現(xiàn)一度拖延到去年才開完的Maken撤市聽證會的局面時，GSK以行動自證信譽。在Blenrep確證性試驗失敗的15天后，GSK應FDA要求，迅速將該藥物撤出美國市場。這甚至讓業(yè)界感到驚訝。按照既往案例，就算退市，GSK怎么也得為自己多爭取一點時間——在2023年上半年，關(guān)于Blenrep還有兩項III期實驗要出結(jié)果。

不過，GSK倒像是更愿意成全FDA之名，為加速批準樹立了一個新的時間標準。當我們把Blenrep的案例放在既往30余年的歷史中，便會對GSK有所動容。

02 加速批準“崩壞”簡史

加速批準是1992年FDA為應對艾滋病的流行而制定，后于2012年被美國國會編入法規(guī)，用于“加速”治療嚴重和威脅生命的藥物的獲批進程——監(jiān)管機構(gòu)根據(jù)有可能預測臨床益處的替代終點提前批準該藥物上市。

對FDA來說，無論是加速批準還是傳統(tǒng)批準，批準的證據(jù)標準都是相同的，即藥物在特定適應癥上是安全且有效的。但必須承認，替代終點與產(chǎn)品最終的臨床獲益存在有一定偏差，這也是為什么獲得加速批準后企業(yè)仍需要提供確證性試驗結(jié)果，以驗證該產(chǎn)品的臨床益處，從而獲得完全批準。

簡而言之，F(xiàn)DA是用產(chǎn)品療效的不確定性來交換患有嚴重疾病的患者獲益的可能性。加速批準就是這一交換的最終產(chǎn)物。

如期或者延期提交證明臨床益處的研究報告，都是皆大歡喜的。但如果未證明益處，或者是企業(yè)不合理拖延臨床時間，F(xiàn)DA可要求制藥公司將該產(chǎn)品撤出市場，或者在其使用標簽中刪除特定適應癥。當企業(yè)拒絕執(zhí)行時候，F(xiàn)DA會啟動強制撤回程序。

1992-2020每年獲批加速批準數(shù)（NPR）

在加速批準執(zhí)行的30年間，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了278種加速批準的藥物。在前10年，獲得加速批準的藥物中65%是用于治療傳染病，畢竟這項計劃的起源就是為了加快艾滋病治療方法的應用。而后20年，腫瘤藥物占據(jù)了主流——2012-2021，83%的加速批準用于腫瘤學。

很大程度上，加速批準是成功的，一半的加速批準項目在3.2年的中位時間內(nèi)轉(zhuǎn)為完全批準。但在近十年，伴隨著加速批準獲批的飛速上漲，確證性實驗不明確的市場產(chǎn)品也爆炸性增長——從2002年到2011年期間的僅3例，增長至近10年的102例。

關(guān)于加速撤回，情況有少許好轉(zhuǎn)，但距離預期還相差很遠。1992年到2001年，有6例加速撤回的藥物，平均撤回時間為8.9年；2002年到2001年，有12例加速撤回的案例，平均花費時長9.9年；2012年到2021年，有14例加速撤回藥物，平均撤回時間為3.7年。

三十年加速批準追蹤（參考4）

當產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市，制藥公司對于開展確證性實驗的動力確有欠缺（正常情況下，應該在獲批之前就開展）。NPR調(diào)查了30年的美國政府數(shù)據(jù)和記錄，作為調(diào)查的一部分，還進行了數(shù)十次采訪。

NPR發(fā)現(xiàn)，約有42%待完成的確證性研究，要么在加速批準后一年多的時間才開始，要么根本沒有啟動。其中19項有待完成的驗證性研究，甚至在藥物獲得加速批準后的3年以上時間里仍未開始；其中4項拖延超過了10年。

獲批一年后才開展確證性實驗占到42%（NPR）

03 2023年，F(xiàn)DA能否開新局？

本屆JP摩根醫(yī)療健康大會上，Califf花了很多時間討論了加速審批，并且承認業(yè)界對于制藥公司提供確證性證據(jù)的拖延、FDA監(jiān)管懈怠的批評。

“很長時間以來，我們并沒有堅持交易的第二部分——一旦獲得加速批準，就應該致力于驗證該產(chǎn)品是否真的有效?！盋aliff進一步補充，“而現(xiàn)在，國會給予了我們一些權(quán)利，來真正執(zhí)行這一規(guī)定?！?/p>

Califf指的是在2022年12月通過的2023財年支出法案。這項法案規(guī)定，F(xiàn)DA有權(quán)指定確證性試驗的設計，并且要求制藥公司在每180天報告他們確證性試驗的完成進度。

同時，試驗失敗后的強制撤回也能較以前更快。這項法案規(guī)定了關(guān)于撤回時，通知以及公共意見的程序；給予公司上訴并要求外部顧問開會的機會。此外，F(xiàn)DA可以召集一個由機構(gòu)官員組成的七人委員會，來制定關(guān)于加速批準的的一致政策和執(zhí)行。

這些策略可能有助于清理那些“懸空”的加速批準——依靠有條件批準在市場上銷售數(shù)年，但沒有后續(xù)的證據(jù)證明它們有效。

2021年渤健推出的阿爾茲海默病藥物Aduhelm通過加速批準途徑上市，飽受爭議。先前美國國會在一份調(diào)查報告中稱，F(xiàn)DA在批準過程中“充滿了違規(guī)行為”。Califf認為，國會對調(diào)查對象一如既往持負面態(tài)度，但他同時也留有余地，表示FDA可以做得更好。

“這并沒有改變美國公眾已經(jīng)非常清楚的基本概念：希望有加速批準，特別是患有嚴重疾病的人和他們的家人希望更甚?！盋aliff補充道。

Robert Califf（Fierce Pharma）

Califf還在大會上介紹了FDA管理的幕后情況，提供了這家機構(gòu)的專家是如何評估制藥公司申請的細節(jié)。在Califf看來，無論這些請求是為了獲得市場批準，還是為了將早期藥物推向人體試驗，評估的結(jié)果主要是由支持性數(shù)據(jù)的強度決定的。

拿到更多授權(quán)的Califf，現(xiàn)在似乎決定要收緊“抄近道”的開口。他警告藥企高管，尤其是那些較小Biotech管理層，不要采取任何可能使其數(shù)據(jù)的完整性受到質(zhì)疑的做法。

“對于初創(chuàng)企業(yè)來說，真正不好的事情就是隱藏。當你得到一筆投資時，你會有很大的壓力，你會擔心如果事情進展不順利，公司可能會因此倒閉，但對FDA隱瞞細節(jié)，不是一個好主意?！盋aliff在采訪時回應道。

盡管加強了審查，F(xiàn)DA仍然保留了一些回旋余地。Califf透露，獲得加速批準的標準仍然取決于適應癥和現(xiàn)有的治療方案。藥物的突破性以及研究的進展程度，都會影響監(jiān)管機構(gòu)對加速批準的最終決定。

參考文獻：

JPM23: Is GSK"s 15-day accelerated approval withdrawal the new normal? Hear FDA Commissioner Robert Califf"s response；Fierce PharmaGovernment spending bill would tighten FDA oversight of accelerated drug approvals;Biopharma DiveJPM23: Califf on accelerated approvals, biotech startups’ looming cliff and an explanation from Editas;Biopharma DiveBeakes-Read, G., Neisser, M., Frey, P. et al. Analysis of FDA"s Accelerated Approval Program Performance December 1992–December 2021. Ther Innov Regul Sci 56, 698–703 (2022).確證性III期試驗失敗，GSK多發(fā)性骨髓瘤藥物Blenrep會退市嗎？；同寫意抗腫瘤加速批準“翻車”圖鑒：最久擺爛超十年，PD-1力有未逮？；同寫意

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