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6月13日，記者從武漢大學(xué)人民醫(yī)院獲悉，該院腫瘤中心宋啟斌、姚頤、張平鋒研究團隊在肺癌病因?qū)W和放化療應(yīng)答研究上取得新突破，相關(guān)研究成果于最新一期《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志發(fā)表。

這項研究成果揭示了腫瘤細胞葡萄糖代謝異常對于促進腫瘤細胞的核苷酸合成、腫瘤生長及放化療抵抗的新機制，為解決肺癌發(fā)生發(fā)展和治療抵抗等核心問題，提供了新的理論基礎(chǔ)和進一步轉(zhuǎn)化的研究方向。

武大人民醫(yī)院供圖

當(dāng)前，肺癌發(fā)生發(fā)展及治療抵抗的分子基礎(chǔ)是肺癌相關(guān)研究和臨床治療中迫在眉睫的“卡脖子”問題。

代謝重編程是包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤主要特征，一直以來是腫瘤研究領(lǐng)域重點和熱點。代謝重編程促進大量的代謝中間產(chǎn)物的合成，以滿足其快速生長與增殖需求，其中包括作為生命物質(zhì)基礎(chǔ)DNA和RNA的基本構(gòu)成單位——核苷酸。核苷酸還參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等一系列重要生物學(xué)事件。

前期研究表明，大多數(shù)腫瘤細胞中的核苷酸從頭合成途徑普遍存在異常激活，并導(dǎo)致腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化及治療抵抗，但其中的關(guān)鍵分子機制尚未闡明，是該領(lǐng)域中重要的核心科學(xué)問題。

圍繞這個科學(xué)問題，上述科研團隊攜手美國喬治城大學(xué)裴華東教授團隊，發(fā)現(xiàn)肺癌細胞葡萄糖代謝異常造成的O-GlcNAc修飾增加，在核苷酸從頭合成及肺癌發(fā)生和放化療抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該研究還發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞葡萄糖代謝異?；钴S，會造成核苷酸從頭合成途徑中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1(PRPS1)的O-GlcNAc修飾上調(diào)及活性顯著增加。O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的PRPS1 O-GlcNAc修飾不僅促進PRPS1從單體到六聚體轉(zhuǎn)化，且解除了核苷酸產(chǎn)物對PRPS1自身的反饋抑制效應(yīng)，通過不同機制增強PRPS1的催化酶活性，因而進一步導(dǎo)致肺癌細胞的核苷酸從頭合成異常增加、惡性增殖及放化療抵抗。

此外，研究人員應(yīng)用精細化細胞及分子生物學(xué)技術(shù)進行體外研究，還利用動物模型和臨床樣本檢測及大數(shù)據(jù)分析從不同維度證實了這一觀點。

據(jù)介紹，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心青年醫(yī)師陳露露博士為該論文第一作者，這項研究證實O-GlcNAc修飾在肺癌病因?qū)W中的關(guān)鍵作用。

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