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《自然·生物技術》再度關注農業(yè)微生物領域格局變化，目光投向具備專有技術的小型企業(yè)。

農業(yè)領域一直嘗試從自然界尋找化學農藥和化肥的替代品。

我們知道人體內外存在大量微生物，有些和人類是共生關系，參與調控我們的生理狀態(tài)和免疫能力。

植物內部、表面和根系土壤中，也天然存在著大量的微生物。它們幫助植物吸收養(yǎng)分，抵抗病蟲害，強壯根系，提高產量，以及應對高溫、嚴寒、干旱、鹽堿等極端環(huán)境的脅迫，即“抗逆”。

把這些微生物找出來，就可以減少化學農藥和肥料的使用。

業(yè)界為此努力多年?？蒲腥藛T從自然界采集真菌和細菌，然后在實驗室、溫室和大田開展測試，施加選擇性育種壓力，篩選有潛力的菌株。在充分積累表型數(shù)據(jù)和基因數(shù)據(jù)的情況下，機器學習可以縮小候選菌株的范圍，降低多環(huán)境測試的成本。

最終的微生物制劑，使用方法和農藥化肥類似，用作種衣、噴濕葉片，或者撒進土壤。

01小型公司成為農業(yè)微生物創(chuàng)新主力

過去十年，小型公司為市場生產了最多的產品，涉及的微生物種類廣泛，如枯草芽孢桿菌中能夠抵御植物病原體的不同菌株，以及土壤中能夠改善植物營養(yǎng)和長勢的根瘤菌。

這些小型公司也得到了風投的大量支持。Pivot Bio 在2021年獲得4.3億美元的D輪融資，AgBiome 在2021年獲得1.16億美元的D輪融資，Indigo Ag 在2020年獲得5.35億美元的F輪融資。

農業(yè)巨頭多數(shù)通過投資、收購或者外包合作的方式，優(yōu)化在微生物領域的資源配置。

科迪華新近收購 Symborg 和 Stoller Group，分別是一家西班牙微生物公司和一家美國生物肥料企業(yè)。

拜耳則是另一番操作。2017年，拜耳與 Ginkgo 合資成立了Joyn Bio。2022年10月，拜耳宣布完成與 Ginkgo 的生物制品研發(fā)基地交易，將位于加州的生物制劑研發(fā)基地和平臺轉讓給了 Ginkgo ，合資公司 Joyn Bio 的固氮及研發(fā)平臺資產也全面整合至 Ginkgo。

在這筆交易中，拜耳還一并轉讓了2012年從生物農藥公司 AgraQuest 獲得的微生物資產。作為協(xié)議的一部分，拜耳保留了將 Ginkgo 主要候選產品（固氮微生物菌株）以及該管線其他潛在產品商業(yè)化的權利。

拜耳表示已將植物生物制劑的研發(fā)重點轉向后期。在售微生物產品包括由枯草芽孢桿菌組成的殺菌劑 Serenade 和含有比萊青霉（Penicillium bilaiae）的 BioRise 2。BioRise 2 是微生物種衣劑，可以促進玉米和微生物的共生關系，強壯根系，提高吸收營養(yǎng)的能力。其他生防產品還有防治害蟲的脂肪酸和信息素。

生物農業(yè)頭部玩家 Bioceres 認為，像拜耳這樣的大型集團可能會越來越多地把創(chuàng)新交給較小的公司，自身作為合作伙伴，通過監(jiān)管和商業(yè)化來推廣微生物產品。

這樣一來，證明微生物產品效果的工作也轉移給了小型公司：意味著從不同地點、環(huán)境中生成和采集大量田間試驗數(shù)據(jù)。

Bioceres 與阿根廷和巴西的數(shù)百名種植者達成了試用合作。如果使用效果不佳，Bioceres 給與補償，這是農業(yè)微生物產品拓展用戶的通行做法。Pivot Bio 公開數(shù)據(jù)顯示，2021年使用其產品的客戶種植面積超100萬英畝。Indigo Ag 公開數(shù)據(jù)顯示，其在北美、南美、歐洲和印度累計開展了 2,000 多次田間試驗。

渠道方面，Indigo Ag、Pivot Bio 和 Bioceres 都建立了自己的銷售體系，面向分銷商、零售商和農場主銷售產品。

多說兩句 BioCeres。這家傳奇公司總部位于阿根廷，在美國納斯達克上市。育種方面，其HB4轉基因抗旱技術獨步江湖。公司前身成立于2001年，靠23名農民每人集資600美元啟動，后續(xù)經過多輪融資，投資者既有孟山都（后被拜耳收購）這樣的巨頭，也有數(shù)百個南美種植大戶。

BioCeres 的微生物產品包括接種劑、生防劑、生物刺激劑。2022年3月，BioCeres 與美國 Marrone Bio Innovations 達成全股份合并協(xié)議，獲得后者農業(yè)微生物技術和菌株庫。2022年9月，BioCeres 就生物種子處理方案與先正達達成研發(fā)及分銷合作協(xié)議。

02研發(fā)策略：know-why，還是實地海選？

多數(shù)公司對作物或微生物菌株進行基因操作，包括剛才提到的AgBiome, Pivot Bio, Bioceres…

Indigo Ag是個特例。 它強調 "derive from plants, for plants"，不對野生菌株進行基因改造，通過廣泛的田間種植測試進行實地海選：

- 每年對數(shù)千種菌株進行田間試驗評估，找出匹配不同地區(qū)、不同作物和環(huán)境壓力的野生菌株。目前產品組合包含超過 36,000 種菌株。

- 通過傳感器監(jiān)測植物生長數(shù)據(jù)和天氣、土壤、病蟲害信息，從田間試驗中挖掘更多的關系數(shù)據(jù)，結合衛(wèi)星遙感和機器學習，為種植者提供定制化的微生物方案。

不涉及基因改造，可以將產品進入不同市場（尤其有機農業(yè)市場）的阻力降到最小，同時簡化了公眾溝通的難度。

大范圍的田間試驗本身也有市場示范效應。只有收集充分的功效數(shù)據(jù)，才能說服種植戶和大型農業(yè)公司買單。

更深層的原因，是對技術實現(xiàn)成本和產品適用范圍的考量：

○ 厘清植物與微生物共生抗逆機制是龐大復雜的課題。

○ 迄今為止，很少有植物性狀被歸因于單個基因或途徑。在微生物組方面，識別參與宿主選擇的特定基因同樣具有挑戰(zhàn)性。

○ 考慮抗逆效果顯著的菌株不乏采自作物野生祖先者。遺傳學層面區(qū)分作物和它們的野生祖先之間的微生物群落差異，以及調節(jié)這些差異的機制，是另外一重繁重的研究。

在know-why 與know-how之間，Indigo Ag 選擇了更實用的方法，門檻卻又不低。

Indigo Ag 的聯(lián)合創(chuàng)始人 Geoffrey von Maltzahn 也是波士頓知名風投 Flagship Pioneer 的普通合伙人。他在接受Nat. Biotechnol. 采訪時說，“我們不得不在復雜的數(shù)據(jù)科學工具上投入大量資金——遠遠超過我創(chuàng)辦公司時的想象——這樣我們才能從較小的實地試驗環(huán)境中得出真實世界的結論?！?/p>

03觀察與留白

成熟的微生物表達體系，能否在農業(yè)微生物領域基于共生關系的場景中奏效，目前仍有很大的疑問。

將作物的野生共生菌株馴化成具操作性的遺傳表達平臺，本身也需面對巨大研發(fā)成本和不確定性。

大量研究表明，微生物組隨作物生長階段會發(fā)生巨大的變化。單一或少數(shù)菌株能否在整個生長階段保持穩(wěn)定尚不明確。

企業(yè)界現(xiàn)行的菌株優(yōu)選策略大體分為兩類：

1. 在實驗室中承擔成本和風險。需要權衡候選菌株的體量和研發(fā)通量，對不確定的技術效果有所預期，以及這種過程本身也將喪失遺傳多樣性。

2. 把遺傳學的工作交給自然。從自然界廣泛收集不同基因型的菌株，再利用統(tǒng)計學工具為它們尋找最適合的場景和施用策略。

毋庸置疑，人類最終將克服遺傳學的難題，人工改造的微生物也將充滿農業(yè)生產系統(tǒng)，盡管可能是以我們當前所無法想象的方式。

參考文獻：

[1] Emily Waltz, 2023, Nature Biotechnology, Small innovators advance microbes as alternatives to chemical crop sprays

https://www.nature.com/articles/s41587-023-01670-6

[2] Jos M. Raaijmakers and E. Toby Kiers, 2022, Science, Rewilding plant microbiomes: Microbiota of crop ancestors may offer a way to enhance sustainable food production

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn6350

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