【資料圖】

《自然·生物技術(shù)》再度關(guān)注農(nóng)業(yè)微生物領(lǐng)域格局變化，目光投向具備專有技術(shù)的小型企業(yè)。

農(nóng)業(yè)領(lǐng)域一直嘗試從自然界尋找化學(xué)農(nóng)藥和化肥的替代品。

我們知道人體內(nèi)外存在大量微生物，有些和人類是共生關(guān)系，參與調(diào)控我們的生理狀態(tài)和免疫能力。

植物內(nèi)部、表面和根系土壤中，也天然存在著大量的微生物。它們幫助植物吸收養(yǎng)分，抵抗病蟲害，強(qiáng)壯根系，提高產(chǎn)量，以及應(yīng)對(duì)高溫、嚴(yán)寒、干旱、鹽堿等極端環(huán)境的脅迫，即“抗逆”。

把這些微生物找出來，就可以減少化學(xué)農(nóng)藥和肥料的使用。

業(yè)界為此努力多年?？蒲腥藛T從自然界采集真菌和細(xì)菌，然后在實(shí)驗(yàn)室、溫室和大田開展測(cè)試，施加選擇性育種壓力，篩選有潛力的菌株。在充分積累表型數(shù)據(jù)和基因數(shù)據(jù)的情況下，機(jī)器學(xué)習(xí)可以縮小候選菌株的范圍，降低多環(huán)境測(cè)試的成本。

最終的微生物制劑，使用方法和農(nóng)藥化肥類似，用作種衣、噴濕葉片，或者撒進(jìn)土壤。

01小型公司成為農(nóng)業(yè)微生物創(chuàng)新主力

過去十年，小型公司為市場(chǎng)生產(chǎn)了最多的產(chǎn)品，涉及的微生物種類廣泛，如枯草芽孢桿菌中能夠抵御植物病原體的不同菌株，以及土壤中能夠改善植物營養(yǎng)和長(zhǎng)勢(shì)的根瘤菌。

這些小型公司也得到了風(fēng)投的大量支持。Pivot Bio 在2021年獲得4.3億美元的D輪融資，AgBiome 在2021年獲得1.16億美元的D輪融資，Indigo Ag 在2020年獲得5.35億美元的F輪融資。

農(nóng)業(yè)巨頭多數(shù)通過投資、收購或者外包合作的方式，優(yōu)化在微生物領(lǐng)域的資源配置。

科迪華新近收購 Symborg 和 Stoller Group，分別是一家西班牙微生物公司和一家美國生物肥料企業(yè)。

拜耳則是另一番操作。2017年，拜耳與 Ginkgo 合資成立了Joyn Bio。2022年10月，拜耳宣布完成與 Ginkgo 的生物制品研發(fā)基地交易，將位于加州的生物制劑研發(fā)基地和平臺(tái)轉(zhuǎn)讓給了 Ginkgo ，合資公司 Joyn Bio 的固氮及研發(fā)平臺(tái)資產(chǎn)也全面整合至 Ginkgo。

在這筆交易中，拜耳還一并轉(zhuǎn)讓了2012年從生物農(nóng)藥公司 AgraQuest 獲得的微生物資產(chǎn)。作為協(xié)議的一部分，拜耳保留了將 Ginkgo 主要候選產(chǎn)品（固氮微生物菌株）以及該管線其他潛在產(chǎn)品商業(yè)化的權(quán)利。

拜耳表示已將植物生物制劑的研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向后期。在售微生物產(chǎn)品包括由枯草芽孢桿菌組成的殺菌劑 Serenade 和含有比萊青霉（Penicillium bilaiae）的 BioRise 2。BioRise 2 是微生物種衣劑，可以促進(jìn)玉米和微生物的共生關(guān)系，強(qiáng)壯根系，提高吸收營養(yǎng)的能力。其他生防產(chǎn)品還有防治害蟲的脂肪酸和信息素。

生物農(nóng)業(yè)頭部玩家 Bioceres 認(rèn)為，像拜耳這樣的大型集團(tuán)可能會(huì)越來越多地把創(chuàng)新交給較小的公司，自身作為合作伙伴，通過監(jiān)管和商業(yè)化來推廣微生物產(chǎn)品。

這樣一來，證明微生物產(chǎn)品效果的工作也轉(zhuǎn)移給了小型公司：意味著從不同地點(diǎn)、環(huán)境中生成和采集大量田間試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

Bioceres 與阿根廷和巴西的數(shù)百名種植者達(dá)成了試用合作。如果使用效果不佳，Bioceres 給與補(bǔ)償，這是農(nóng)業(yè)微生物產(chǎn)品拓展用戶的通行做法。Pivot Bio 公開數(shù)據(jù)顯示，2021年使用其產(chǎn)品的客戶種植面積超100萬英畝。Indigo Ag 公開數(shù)據(jù)顯示，其在北美、南美、歐洲和印度累計(jì)開展了 2,000 多次田間試驗(yàn)。

渠道方面，Indigo Ag、Pivot Bio 和 Bioceres 都建立了自己的銷售體系，面向分銷商、零售商和農(nóng)場(chǎng)主銷售產(chǎn)品。

多說兩句 BioCeres。這家傳奇公司總部位于阿根廷，在美國納斯達(dá)克上市。育種方面，其HB4轉(zhuǎn)基因抗旱技術(shù)獨(dú)步江湖。公司前身成立于2001年，靠23名農(nóng)民每人集資600美元啟動(dòng)，后續(xù)經(jīng)過多輪融資，投資者既有孟山都（后被拜耳收購）這樣的巨頭，也有數(shù)百個(gè)南美種植大戶。

BioCeres 的微生物產(chǎn)品包括接種劑、生防劑、生物刺激劑。2022年3月，BioCeres 與美國 Marrone Bio Innovations 達(dá)成全股份合并協(xié)議，獲得后者農(nóng)業(yè)微生物技術(shù)和菌株庫。2022年9月，BioCeres 就生物種子處理方案與先正達(dá)達(dá)成研發(fā)及分銷合作協(xié)議。

02研發(fā)策略：know-why，還是實(shí)地海選？

多數(shù)公司對(duì)作物或微生物菌株進(jìn)行基因操作，包括剛才提到的AgBiome, Pivot Bio, Bioceres…

Indigo Ag是個(gè)特例。 它強(qiáng)調(diào) "derive from plants, for plants"，不對(duì)野生菌株進(jìn)行基因改造，通過廣泛的田間種植測(cè)試進(jìn)行實(shí)地海選：

- 每年對(duì)數(shù)千種菌株進(jìn)行田間試驗(yàn)評(píng)估，找出匹配不同地區(qū)、不同作物和環(huán)境壓力的野生菌株。目前產(chǎn)品組合包含超過 36,000 種菌株。

- 通過傳感器監(jiān)測(cè)植物生長(zhǎng)數(shù)據(jù)和天氣、土壤、病蟲害信息，從田間試驗(yàn)中挖掘更多的關(guān)系數(shù)據(jù)，結(jié)合衛(wèi)星遙感和機(jī)器學(xué)習(xí)，為種植者提供定制化的微生物方案。

不涉及基因改造，可以將產(chǎn)品進(jìn)入不同市場(chǎng)（尤其有機(jī)農(nóng)業(yè)市場(chǎng)）的阻力降到最小，同時(shí)簡(jiǎn)化了公眾溝通的難度。

大范圍的田間試驗(yàn)本身也有市場(chǎng)示范效應(yīng)。只有收集充分的功效數(shù)據(jù)，才能說服種植戶和大型農(nóng)業(yè)公司買單。

更深層的原因，是對(duì)技術(shù)實(shí)現(xiàn)成本和產(chǎn)品適用范圍的考量：

○ 厘清植物與微生物共生抗逆機(jī)制是龐大復(fù)雜的課題。

○ 迄今為止，很少有植物性狀被歸因于單個(gè)基因或途徑。在微生物組方面，識(shí)別參與宿主選擇的特定基因同樣具有挑戰(zhàn)性。

○ 考慮抗逆效果顯著的菌株不乏采自作物野生祖先者。遺傳學(xué)層面區(qū)分作物和它們的野生祖先之間的微生物群落差異，以及調(diào)節(jié)這些差異的機(jī)制，是另外一重繁重的研究。

在know-why 與know-how之間，Indigo Ag 選擇了更實(shí)用的方法，門檻卻又不低。

Indigo Ag 的聯(lián)合創(chuàng)始人 Geoffrey von Maltzahn 也是波士頓知名風(fēng)投 Flagship Pioneer 的普通合伙人。他在接受Nat. Biotechnol. 采訪時(shí)說，“我們不得不在復(fù)雜的數(shù)據(jù)科學(xué)工具上投入大量資金——遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我創(chuàng)辦公司時(shí)的想象——這樣我們才能從較小的實(shí)地試驗(yàn)環(huán)境中得出真實(shí)世界的結(jié)論?！?/p>

03觀察與留白

成熟的微生物表達(dá)體系，能否在農(nóng)業(yè)微生物領(lǐng)域基于共生關(guān)系的場(chǎng)景中奏效，目前仍有很大的疑問。

將作物的野生共生菌株馴化成具操作性的遺傳表達(dá)平臺(tái)，本身也需面對(duì)巨大研發(fā)成本和不確定性。

大量研究表明，微生物組隨作物生長(zhǎng)階段會(huì)發(fā)生巨大的變化。單一或少數(shù)菌株能否在整個(gè)生長(zhǎng)階段保持穩(wěn)定尚不明確。

企業(yè)界現(xiàn)行的菌株優(yōu)選策略大體分為兩類：

1. 在實(shí)驗(yàn)室中承擔(dān)成本和風(fēng)險(xiǎn)。需要權(quán)衡候選菌株的體量和研發(fā)通量，對(duì)不確定的技術(shù)效果有所預(yù)期，以及這種過程本身也將喪失遺傳多樣性。

2. 把遺傳學(xué)的工作交給自然。從自然界廣泛收集不同基因型的菌株，再利用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具為它們尋找最適合的場(chǎng)景和施用策略。

毋庸置疑，人類最終將克服遺傳學(xué)的難題，人工改造的微生物也將充滿農(nóng)業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)，盡管可能是以我們當(dāng)前所無法想象的方式。

參考文獻(xiàn)：

[1] Emily Waltz, 2023, Nature Biotechnology, Small innovators advance microbes as alternatives to chemical crop sprays

https://www.nature.com/articles/s41587-023-01670-6

[2] Jos M. Raaijmakers and E. Toby Kiers, 2022, Science, Rewilding plant microbiomes: Microbiota of crop ancestors may offer a way to enhance sustainable food production

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn6350

關(guān)鍵詞：